寡轉移前列腺癌內分泌治療聯合原發灶放療的療效觀察

林建貴 陳麗民 卓延紅 萬金平 陳金飚

（1 福建醫科大學附屬漳州市醫院泌尿外科，福建 漳州 363000；2 福建醫科大學附屬漳州市醫院放療科，福建 漳州 363000）

前列腺癌是全球第二大常見惡性腫瘤，病死率為男性惡性腫瘤中排第5位[1]。內分泌治療是轉移性前列腺癌標準一線治療方法[2]，寡轉移前列腺癌是介于局限性前列腺癌與廣泛轉移性前列腺癌的中間狀態，其腫瘤生物侵襲性較溫和[3]。近年來的研究提示對寡轉移病例除了內分泌治療，給予前列腺局部治療，包括前列腺放療或前列腺根治術，可獲得滿意的局部控制，并且有可能生存獲益[4]。本研究回顧性分析寡轉移前列腺癌患者69 例，比較內分泌治療聯合或不聯合前列腺放療的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年1月至2017年6月就診我院的寡轉移前列腺癌患者69例，年齡（70.40±5.30）歲，中位年齡71歲。納入標準：①所有病例經前列腺穿刺活檢病理診斷為前列腺癌。②骨轉移灶數目≤5個且無內臟轉移的低腫瘤負荷狀態。③首次確診，既往未接受過手術、放化療等腫瘤治療方式。④患者一般狀況評分卡氏（Karnofsky，KPS）標準≥70分，或ECOG全身狀況評估標準（PS）0～1分。⑤臨床資料完整，可供分析腫瘤情況及治療計劃者。本研究經醫院倫理委員會審查批準（漳醫倫2021LWB043）。

1.2 治療方法 內分泌治療聯合前列腺原發灶放療患者24例，單純內分泌治療患者45例。內分泌治療（androgen deprivation therpy，ADT）包括睪丸切除術或是每月1次醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（商品名：諾雷德，英國阿斯利康制藥有限公司）3.6 mg皮下注射及口服抗雄激素藥物比魯卡胺片（商品名：康士得，英國阿斯利康制藥有限公司；或商品名：雙益安，上海復旦復華藥業有限公司）50 mg，每天1次。

前列腺放療患者采用CT模擬定位，定位前排空直腸，充盈膀胱。常規仰臥位，用真空成型墊固定盆腔。碘對比劑增強掃描，掃描層厚5 mm。掃描范圍為第5腰椎至肛門下緣5 cm坐骨結節下1 cm。靶區勾畫標準：CTV（臨床靶區）包括整個前列腺和包膜，局部中高?；颊甙ň蚁?，GTVnd（淋巴結腫瘤靶區）定義為盆腔轉移淋巴結，CTVnd為GTVnd外擴8 mm，不做盆腔淋巴結預防性照射，PTV（計劃靶區）為CTV外擴10 mm，向后直腸方向外擴5 mm。全組患者均采用調強放射治療技術（intensity modulated radiotherapy technique，IMRT），常規分割劑量每次1.8～2 Gy，每日1次，每周5次，放療處方劑量前列腺70 Gy，盆腔淋巴結轉移灶60～66 Gy。

骨轉移灶放療針對承重骨轉移灶或骨轉移疼痛病灶放療。其中內分泌治療聯合原發灶放療組骨轉移灶放療10例，單純內分泌治療組17例。采用CT模擬定位時，患者常規仰臥位，用真空成型墊固定體位。GTV定義為骨轉移病灶，PTV為GTV外擴10 mm，放療處方劑量30 Gy/10F。

1.3 不良反應評價 放療期間每周、放療后1個月、之后每3個月評價患者的不良反應。采用RTOG急性放射性損傷分級標準及慢性放射性損傷分級方案進行評價。

1.4 統計學處理 用SPSS 23.0軟件進行數據分析。計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，用K-M法計算生存率并行Log-rank檢驗，P＜0.05為差別有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征 兩組患者年齡、臨床T分期和N分期、初診PSA平均值、病理Gleason評分、骨轉移中位個數比較差別均無統計學意義。見表1。

表1 69例寡轉移前列腺癌患者一般臨床資料及比較

2.2 生存情況 內分泌治療聯合前列腺放療組的預后明顯優于單純內分泌治療組，內分泌治療聯合原發灶放療組與單純內分泌治療組的中位生存時間分別為61、42個月。內分泌治療聯合原發灶放療組與單純內分泌治療組3、5年的生存率分別為82.3%和53.4%、49.6%和22.7%（P=0.010，χ2=6.668）。內分泌治療聯合原發灶放療組和單純內分泌治療組3年PSA無生化復發率為45.8%和22.2%，兩組比較差別有統計學意義（P=0.042，χ2=4.121）。內分泌治療聯合原發灶放療組與單純內分泌治療組的生存曲線比較。見圖1。

圖1 內分泌治療聯合原發灶放療組與單純內分泌治療組的生存曲線比較

2.3 兩組治療的不良反應 去勢治療（手術或藥物去勢）聯合抗雄治療的常見不良反應是勃起功能障礙、性生活喪失。其他不良反應如潮熱、乏力、骨骼酸痛、轉氨酶異常在兩組患者中發生率差別比較無統計學意義，均P＞0.05。見表2。

表2 兩組內分泌治療的不良反應[n（%）]

2.4 放療的不良反應 聯合前列腺放療組1～2級急性直腸反應發生率33.3%，1級急性尿道反應20.8%。1級白細胞減少16.7%。無急性3、4級不良反應。1例患者放療初期出現急性尿潴留，留置尿管半個月后，順利拔除尿管，自行排尿通暢。1～2級慢性直腸反應12.5%，其中1例2級腸道反應。1級慢性尿道反應12.5%，無慢性3、4級不良反應（表3）。

表3 24例寡轉移前列腺癌內分泌治療聯合原發灶放療組的不良反應[n（%）]

3 討論

前列腺癌是全球第二大常見惡性腫瘤，病死率在男性惡性腫瘤中排第5位[1]。在我國由于前列腺特異性膜抗原（prostate specific antigen，PSA）的篩查尚未全面普及，部分患者初診時已出現遠處轉移。轉移性前列腺癌患者的主要治療方法是內分泌治療[2]。近年，有關轉移性前列腺癌局部治療的研究逐漸增加，在標準內分泌治療的基礎上聯合前列腺局部放療或手術治療有可能取得生存獲益[5-6]。

本研究顯示，內分泌治療聯合原發灶放療組和單純內分泌治療組患者的年齡、臨床T分期、N分期、初診PSA平均值、病理Gleason評分、骨轉移個數比較差別無統計學意義，但前者的平均年齡略小于后者，原因可能是本研究為回顧性研究，臨床上傾向選擇年齡小、總體健康良好的患者行原發灶放療。本研究結果提示，內分泌治療聯合原發灶放療組的生存率明顯高于單純內分泌治療，兩組的中位生存時間分別為61和42個月，兩組3、5年的生存率分別為82.3%和53.4%、49.6%和22.7%，差別比較有統計學意義，且兩組的3年無生化復發率為45.8%和22.2%，差別也有統計學意義。提示寡轉移前列腺癌內分泌治療聯合前列腺局部放療可明顯提高患者的無生化復發率和總生存率。

STAMPEDE試驗研究亞組分析發現，原發腫瘤放療改善了低轉移負荷患者的3年總生存率（81%vs.73%，P=0.007），而在轉移負荷高的亞組無失敗生存率或總生存率未得到改善[7]。另一項前瞻性HORRAD試驗同樣顯示ADT聯合原發腫瘤放療較單純ADT改善了骨轉移灶≤5處亞組患者的生存，而原發灶放療不能給未經選擇的轉移性前列腺癌患者帶來生存獲益[8]。針對原發灶局部治療可以起到減瘤目的，緩解癥狀，并得到生存獲益，其原理認為原發腫瘤是轉移性癌細胞的來源，針對原發性腫瘤的積極治療可以阻止轉移灶的進展和新轉移灶的產生[9]。鑒于上述2個隨機對照試驗，2020年EAU指南中低腫瘤負荷的轉移性前列腺癌強烈推薦治療方案修改為內分泌治療聯合局部放療[2]。

除了針對寡轉移前列腺癌的局部放療，歐美國家也嘗試對寡轉移前列腺癌采用前列腺癌根治術并獲得生存獲益[10]。L?ppenberg等研究結果顯示，局部治療組與未局部治療組的3年總生存率分別為69%和54%，認為轉移性前列腺癌患者可以從前列腺局部治療中獲益，而低腫瘤負荷且總體健康狀況良好的患者似乎受益更大[6]。

去勢治療聯合抗雄治療是轉移性前列腺癌內分泌治療的金標準。去勢治療包括手術睪丸切除和藥物趨勢，已有多項研究表明二者的療效基本相同，二者總生存期無統計學差異。內分泌治療的常見不良反應是勃起功能障礙、性生活喪失，其他不良反應如潮熱、乏力、骨骼酸痛、轉氨酶異常在內分泌治療聯合原發灶放療組及單純內分泌治療組患者中發生率差別比較無統計學意義，P均＞0.05，提示聯合放療組治療毒性反應無增加。

在放療安全性方面，本研究中內分泌治療聯合原發灶放療組1～2級急性直腸反應33.3%，1級急性尿道反應20.8%，1級白細胞減少16.7%，未觀察到3級及以上的急性不良反應，急性放射性反應在放療結束半個月后基本緩解。1～2級慢性直腸反應12.5%，其中1例2級直腸反應。1級慢性尿道反應12.5%，未觀察到慢性3、4級不良反應?？梢娗傲邢俜暖煵涣挤磻p微，治療耐受性好，在臨床上容易推廣，有臨床應用價值。

綜上所述，對于寡轉移前列腺癌患者，全身內分泌治療是主要治療方法，內分泌治療基礎上給予前列腺原發灶放療，可取得生存獲益，且放療不良反應輕微。但本研究為回顧研究，入組的病例數較少，可能存在選擇選擇偏倚問題。對于寡轉移患者局部治療的療效期待大樣本量的前瞻性臨床研究結果。