Coffin-Siris 綜合征攜帶ARID1B 基因變異1 例并文獻復習

胡國生 李巖 張苗苗 李亞彬

阜陽市人民醫院，安徽 阜陽 236000

Coffin-Siris 綜合征（Coffin-Siris syndrome，CSS，MIM 135900）曾被稱為第五指綜合征，是一種多發的畸形綜合征，是常染色體顯性遺傳的罕見遺傳性疾病，女性發病率略多于男性［1，2］。該病以智力障礙為特征，并伴粗糙面容、脫發、多毛或毛發稀、指/趾甲缺失或發育不全，面部表現為前發際線低、濃眉、長睫毛、塌鼻梁、鼻尖寬、嘴大、上唇薄、下唇厚，部分患兒可合并有心臟、胃腸道、泌尿生殖系統和/或中樞神經系統畸形［3］。本文報告1 例6 月齡女嬰，存在喂養困難、生長發育落后、頭小畸形、營養不良、免疫功能低下、肌張力低下等表現，基因檢測證實AIRD1B 基因存在新發變異，結合相關文獻分析其特點，以提高對該病的臨床認識，避免漏診。

1 病例資料

1.1 病史 患兒，女，6 月齡，因“產后喂養困難6 個月，嘔吐3 天”住院?；純篏3P3，足月順產，出生體質量3.3kg。出生后即出現喂養困難、生長緩慢，3 月齡時體質量4.5kg，曾因“重癥肺炎、肝功能異?！痹诋數刈≡?，予人血丙種球蛋白治療。父母表型無異常，非近親結婚，母親孕期體健，患兒母親懷孕時39 歲，祖父有“肌萎縮”病史（具體不詳）。

1.2 體格檢查 體量6kg，眉毛濃密，前額發際線較低，長睫毛，塌鼻梁，鼻尖寬，嘴大，頭圍36cm，漏斗胸（如圖1A 及B）；心肺無異常，肝肋下2cm，質軟，邊銳；脊柱無畸形，骶尾部有一0.2cm×0.3cm 白斑，全身無多毛，四肢肌張力低，肌容積減少，關節松弛，第五指無畸形，第五趾末關節缺如（圖1C）。

圖1 患兒雙手、面部特征及雙足影像學表現

1.3 診治經過 入院后予補充液體，查外周血白細胞9.59×109/L，淋巴細胞占60.9%，尿常規示正常。血生化提示：總蛋白 55.6g/L，白蛋白 37.0g/L，球蛋白 18.6 g/L，血糖 3.32mmol/L，均偏低；丙轉氨酶 47.3U/L，谷草轉氨酶56.1U/L，肌酸激酶同工酶40.8U/L，均偏高；腎功能、電解質基本正常，肌酸激酶、血氨、乳酸測定、甲狀腺功能、TORCH 系列均正常，EBV-Ab-IgM 陽性?；純簝纱窝庖咔虻鞍讬z測按年齡IgG、IgA、IgM、IgE處于正常范圍，T 淋巴細胞亞群、染色體核型檢查、血尿液遺傳代謝篩查結果均正常，超聲檢查顯示心、肝、腎臟結構均正常，腹部CT 未見異常。出院后患兒仍有嘔吐，多次患呼吸道感染，當地輸液治療后好轉?；颊弑憩F為智力落后，語言發育延遲，隨訪至18 月齡時剛會喊爸爸媽媽，不能說簡單詞組如“再見”“給我”；體格發育落后，18 月齡時剛能扶站。

1.4 基因檢測 取得家屬知情同意后，抽取患兒及其父母、胞哥靜脈血各2mL，送檢至福州福瑞醫學檢驗室。提取樣本的DNA，制備DNA 文庫，采用高通量測序，通過數據庫多重檢索，候選變異（CNV）均經交試驗驗證（qPCR），當檢出候選變異存在常染色體隱性基因中時，經NGS 和Sanger 測序驗證。該患者基因檢測證實患者ARID1B 基因中找到新發無義突變c.1818 C＞A（p.Cyc606*），患兒父母該位點均為正?；蛐?。按照美國醫學遺傳學與基因組學會（ACMG）變異分類標準，判讀為致病性變異?；純杭案改?、胞哥基因突變序列見圖2。

圖2 患者家系ARID1B 基因遺傳病外顯基因組檢測+拷貝數變異測序結果

2 討論

根據患者存在生長發育遲緩、喂養困難、嘔吐等諸多異常，伴特殊面容、肌張力低下、漏斗胸、第五趾末關節缺如，常規染色體檢查、遺傳代謝病篩查未見異常，考慮患者存在Coffin-Siris 綜合征，行全外顯子測序結果顯示：患兒6 號染色體上ARIDIB 基因第4 號外顯子存在c.1818 C＞A（p.Cys606*）無義變異。該變異為一雜合變異，MN-020732.3：c.1818 C＞A（p.Cys606*），即編碼區第1818 位堿基C 突變為A，該變異導致編碼蛋白的第606 位氨基酸由半胱氨酸突變為終止密碼，翻譯終止，可能引起蛋白截短或激活無義介導的mRNA降解，從而影響ARID1B 基因編碼的蛋白產物的功能?；颊吒改赣H表型無異常，不能排除父母生殖細胞嵌合體的可能。

哺乳動物SWI/SNF 復合物可通過ATP 水解后釋放能量來調控染色質動態結構和基因表達，在細胞增殖分化及神經發育過程中發揮重要作用。自2012 年發現編碼SWI/SNF 復合物亞單位的ARID1B 基因變異系CSS 的致病基因以來［4］，越來越多的編碼SWI/SNF復合物的基因及其下游調控基因被發現與CSS 相關，它們分別是 ARID1A（OMIM 603024）、ARID1B（OMIM 614556）、ARID2（OMIM 609539）、SMARCA4（OMIM 603254），SMARCB1（OMIM 601607）、SMARCC2（OMIM 601734）、SMARCD1（OMIM 601735）、SMARCE1（OMIM 603111）、DPF2（OMIM 601671）、SOX4（OMIM 184430）、SOX11（OMIM 600898）and PHF6（MIM# 300414）等 11種基因［3，5］。ARID1B 是 CSS 患者中變異頻率最高的基因，研究報道占 CSS 患者的 51%～76%［6］。ARID1B 基因位于人類第6 染色體q25.3 區，全長約433 kb，包含24 個外顯子，編碼包含2249 個氨基酸的AT 豐富結合域1B（AT-rich interactive domain-containing protein 1 B，ARID1B）蛋白。該蛋白位于細胞核，調控復合物靶向性和ATP 酶活性，參與SWI/SNF 復合物的募集作用與DNA 結構域結合。ARID1B 變異中報告的大多數致病變異都是功能缺失的變異，主要是點突變，包括無義變異、插入/缺失變異、剪接位點變異、錯義變異，少數患者存在大片段缺失，單外顯子、多外顯子和全基因缺失，沒有特定的熱點突變［1，3］，無義、缺失/插入、剪切位點變異可分布于各個區域。以“Coffin-Siris syndrome”或Coffin-Siris 綜合征”為關鍵詞，對萬方數據庫、中國知網及PubMed 數據庫自建庫時至2021 年05 月收錄的文獻進行檢索，檢索到7 篇文獻資料來自中國［7-11］，共有25 例CSS 患者，其中女14 例，男11 例，女略多于男，年齡最小者為出生30 分鐘?；虮硇鸵詿o義變異、插入/缺失變異為主，這些變異均導致下游形成無義密碼子，使翻譯提前終止，形成截短型蛋白或激活無義介導的mRNA 降解，影響正常蛋白的功能。本例患者屬無義變異。不管CSS 的遺傳病因如何，其變異大多數是散發的，很少有家族病例的報道［12］。

ARID1B 基因表達廣泛，人體血液、大腦、皮膚、甲狀腺、淋巴結、卵巢、膀胱中均有表達，因此CSS 患者表現為多系統損害。徐欣等［10］總結分析國內外86 例ARID1B 基因變異致CSS 綜合征患者臨床特征時發現，智力運動發育落后、多毛癥、典型的面部特征、肌張力低下、指甲/趾甲發育不全、喂養困難、第五指末節指骨發育不全是其最常見的臨床表現，占CSS 患者的百分比分別是98.7%、95.2%、90.4%、82.1%、71.3%、66.2%、62.3%。本例患兒臨床特征表現為智力運動發育落后，生后喂養困難，體質量增長不良，典型的面部特征為多毛癥、肌張力低下、頭小畸形、漏斗胸、第五趾末關節缺如。本例患者嬰兒期首先被家長發現的問題主要為喂養困難。一項來自國內研究顯示，33.0%（6/18）患者在新生兒期或嬰兒期有進食困難，其中兩例有周期性嘔吐史，另一例因運動功能障礙而需要進行管飼喂養［6］。而在另一項ARID1B 基因變異所致CSS 患者研究中，進食困難發生率為62.9%，其中13.6%的患者需要進行管飼喂養［2］。

本例患兒在隨診過程中，發現患兒智力落后，其語言發育遲緩。一項來自國內研究證明，所有患者都有發育遲緩或智力障礙，其嚴重程度從有限的智力到中等的智力障礙不等［6］。智力障礙患者往往存在一定的認知缺陷，而認知缺陷對語言的發育和理解產生負面影響，無法進行有效的溝通交流不暢的挫敗感會導致患兒具有一定的攻擊性和出現不受歡迎的情況［13］。隨著年齡增長，一些CSS 患1L 在青少年期可出現孤獨癥譜系障礙、注意力缺陷多動障礙、沖動等問題。值得一提的是，中國人群孤獨癥譜系障礙發生可能非常?。?］。隨著年齡增長，體格發育問題亦顯現出來，約1/3 的CSS 患者逐漸出現身材矮小、骨齡落后于年齡2～3 年情況［14］，這些患兒多是生長激素缺乏導致，并且在ARID1B 雜合小鼠模型中也復制了類似的現象［15］。除此之外，患者亦可出現內分泌問題，如甲狀腺功能減退癥、糖尿病、高胰島素血癥等［2］。

CSS 患者臨床表現較廣泛，生長的不同時期存在差異。對于喂養困難、粗糙面容、肌張力低下的患兒應考慮CSS 可能，應盡早完善基因檢查，明確病因。目前該病尚無特效治療方法，常用的方法是針對不同年齡階段臨床表現給予對癥和支持治療。因CSS 患兒父母再生育時需進行遺傳咨詢。