捐獻者對腸菌移植倫理問題的認知態度*

柯達偉 陳章然 許鴻志 藍燦輝 何劍全 馬永慧

研究人體微生態是了解健康與疾病機制的關鍵，但科學界對它的認識非常有限。傳統的微生物遺傳學研究側重于在實驗室環境中培養單個細菌物種，有兩大缺陷：其一，以培養為基礎的研究遠離自然環境，對微生物之間相互作用能夠提供的見解甚少；其二，雖然這一領域的可行性正在不斷提高，但據估計大多數環境樣本和人體中的細菌群落中只有不到1%可以在實驗室中培養，從而限制了以培養為基礎的研究范圍。近年來，蓬勃發展的宏基因組測序技術及16SrRNA 測序使得對人類微生態的研究成為可能，這一領域迅速成為生命科學研究的熱點。人體微生態研究的目的是揭示人體內菌群結構的變化對人類健康和疾病的影響，以及試圖通過干預人體微生物、調節菌群的平衡來改善人類健康狀態（如益生菌、益生元制品）或對疾病進行治療（如腸菌移植技術）。

近些年，以腸道菌群為代表的人體微生物組與健康和疾病關系的研究已經成為國際學術前沿的重大科學問題。該領域已有越來越多的轉化研究和臨床應用，其中腸菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）尤為引人關注。FMT通過將腸道菌群（糞便懸浮液或純化的腸菌）從健康供體移植到患者體內，成為目前治療復發性艱難梭菌感染（recurrent clostridium difficile infection, rCDI）最有效的方法，被美國胃腸病學會指南列為復發3 次及以上的CDI 的治療策略[1]。研究表明，FMT 在胃腸道疾病，甚至其他系統疾病中均有潛在的應用價值，包括炎癥性腸病、腸易激綜合征、肥胖癥、糖尿病以及神經退行性疾病等[2-5]。盡管具體作用機制尚不清楚，但FMT 在國內外得到了熱捧，越來越多的醫療科研機構開展與其相關的研究。一定數量且合適的捐獻者是開展FMT 技術成功的關鍵因素之一。然而，由于公眾認知度不高，嚴格的篩查機制和大量的時間投入，導致捐獻者的招募和維護難度較大。有調查表明，僅有3%～20%的潛在捐獻者通過了所有必要的捐獻篩查[6-7]?；诖?，筆者聚焦于捐獻者，探究我國文化語境下他們對于捐獻腸菌的特殊感受和對相關倫理問題的認知態度。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2021 年8 月～9 月，筆者借助“問卷星”網絡平臺對廈門大學附屬中山醫院、承葛生物科技有限公司（廈門）的捐獻者進行問卷調查，以及通過熱心腸研究院平臺發放部分問卷以調查外省市捐獻者。填寫問卷113 份，無效問卷（年齡超過捐獻者年齡范圍）13 份，有效問卷100 份，有效率為88.5%。該研究方案得到了廈門大學醫學院倫理委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 問卷內容

咨詢實踐人員經驗和廣泛查閱文獻，自制《捐獻者對腸菌移植相關倫理問題認知和態度調查問卷》，經過預調查后完善問卷。問卷由三個部分組成，共34 道題：基本信息（6 道題）；對捐獻腸菌的認識和態度（16 道題）；對捐獻腸菌帶來的倫理和社會問題的看法（12 道題）。問題形式包括單項選擇、多項選擇和書面簡答。為了與其他生物樣本捐獻者（如獻血者、捐精者）區分開來，本文使用“捐獻者”，而不是“捐糞者”。

1.2.2 統計學方法

采用R Studio 統計軟件對數據做數據處理。計數資料用百分比表示，采取卡方檢驗比較兩組不同捐獻動機（是否增加額外收入）的捐獻者對所有權和利益分享的看法。采用95%可信區間，即P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 調查對象基本情況

100 名調查對象年齡范圍在17 周歲～48 周歲，平均年齡為（27.19±5.41）歲。其中，男性47 名（47.0%），女性53 名（53.0%）。學歷以研究生為主（67.0%），其次為本科生（30.0%）。學生占大多數（61.0%），專業以醫學（34.0%）和理學（16.0%）為主；其次為專業人士（19.0%）、公司職員（11.0%）、編制人員（9.0%），他們的月收入主要在5 000元～15 000 元。

2.2 捐獻者對捐獻腸菌的認知和態度

多數人能客觀認識到捐獻腸菌的本質如與獻血的區別和具體要求。其中，“不需要配型”“篩查程序與獻血不同”以及“捐獻腸菌不會對身體有影響，而獻血會有影響”是最頻繁被選擇的三項。見表1。

表1 捐獻者對捐獻腸菌的認知

捐獻者中，已經捐獻過腸菌的占60.0%，其中有一半的人（30.0%）累計捐獻超過5 次；40.0%的人已篩查合格但還未進行捐獻。成為一名合格的捐獻者需要對自己的飲食、用藥、日常行為等進行嚴格控制，87.0%的捐獻者愿意為了持續捐獻腸菌而對自己的生活方式進行約束和管理，僅有13.0%不愿意。見表2。

表2 捐獻者對捐獻腸菌的態度

2.3 捐獻者對風險的看法

捐菌行為是否存在風險備受關注。關于FMT 的風險，捐獻者最擔心的是生理風險，隨后是心理風險。當被問及捐獻腸菌是否存在風險時，約半數（53.0%）給予肯定回答，30.0%的捐獻者認為捐獻行為不存在風險，17.0%不清楚是否存在風險。認為意識到風險的捐獻者，最擔心的是商業化和隱私，或者是意外發現帶來的陰影。見表3。

表3 捐獻者對風險的看法

2.4 捐獻者對知情同意的看法

知情同意是捐獻的必要程序，也是捐獻者的基本權利。多數捐獻者（86.0%）希望被告知糞便的用途，絕大多數捐獻者同意自己捐獻的腸菌用于未來的開放研究，且后續研究都無需征得他的再次同意；即便是表示不確定者對于用其糞菌的未來研究也持開放態度；僅有2.0%的捐獻者表示不贊成。幾乎所有捐獻者都主張捐獻時發現的個體健康隱患需要告知。見表4。

表4 捐獻者對知情同意的看法

2.5 捐獻者對所有權的看法

當被問及是否擁有腸菌的所有權時，77.0%的捐獻者認為腸菌屬于自己財產的一部分，并且83.0%的捐獻者認為有權利因自己腸菌的特殊功能或價值而分享研究所帶來的利益。見表5。

在捐獻動機中，與沒有選擇“增加額外收入”的捐獻者相比，選擇“增加額外收入”的捐獻者更認為他們擁有腸菌的所有權（χ2=5.73，P＜0.05），并且有權利因自己腸菌的特殊功能或價值而分享研究所帶來的利益（χ2=10.13，P＜0.05）。見圖1。

3 討論

3.1 捐贈者對于捐贈行為的風險認知不足

盡管多數人認為腸菌捐獻存在風險，但是關于風險認知尤其是隱私泄露的認知存在不足。還有近一半的人不能對于腸菌捐獻是否存在風險給予肯定回答，即便是認識到風險存在的捐獻者，也只有62.2%的人認為存在隱私泄露。信息的獲取是捐獻者篩選的必要條件，而這些信息都涉及諸多個人隱私。在篩選的初始階段，有捐獻意愿的個人需如實完成一份初步的健康調查問卷，其中包括有無胃腸道疾病、神經疾病、傳染性疾病、自身免疫性疾病、代謝疾病、惡性腫瘤（如結直腸癌）、手術史或其他病史、當前身體狀況和行為（如排便習慣）、飲食習慣、藥物治療史（如抗生素）、社交史、旅行史和家族史等問題；初步篩選合格后還需通過面談篩選、血液與糞便等健康檢查，才能正式加入捐獻者的行列；此外，能夠長期捐獻的捐獻者每8 周～12 周需再進行一次健康檢查，并在捐贈當天填寫一份簡短的調查問卷，以排查最近可能發生的任何不利于捐獻行為的事件[8-10]。綜上所述，一個完整的捐獻流程需要長期持續從捐獻者處收集有關行為、旅行和生活方式等個人信息。

信息隱私蘊含有自由、尊嚴、公正等重要的倫理價值，關涉信息主體最基本的人性尊嚴與人格發展，還關涉群體隱私利益，因此必須要保護。信息隱私一旦泄露，可能會對就業、保險和個人生活的其他方面產生負面影響，帶來“微生物歧視”。捐獻者尤其面臨潛在的隱私泄露風險。雖然其他類型的捐獻，例如，獻血也需要提供個人信息，但獻血者的捐獻行為遠沒有捐獻者頻繁。一般而言，獻血時間間隔應不少于6 個月，而捐獻者在各方面條件允許的情況下，每天都能捐獻。捐獻頻率的上升意味著頻繁的問卷篩查和健康檢查，這使得捐獻腸菌攜帶的信息量更大，相比其他類型的捐獻更易面臨隱私泄露風險[11]。研究人員應該保護捐贈者隱私，尤其是在數據的儲存和傳輸過程中。特別是涉及捐贈者基因信息是“個體的本質信息”，能揭示個人體格狀況、認知能力甚至精神特質，一旦泄露便無法再次取回，各種潛在的風險威脅可能對個人造成永久性的負面影響。因此，個人基因信息必須得到有效保護，不得在違背捐贈者意愿或在其不知情的情況下被他人收集、儲存并利用。 歐美國家的學者建議，將美國的《基因信息非歧視法》（the Genetic Information Nondiscrimination Act，GINA）和《健康保險可攜帶性和責任法案》（Health Insurance Portability and Accountability Act，HIPAA)以及加拿大的《個人信息保護和電子文件法》（Personal Information Protection and Electronic Documents Act，PIPEDA)進行修訂并擴大適用于人類微生物樣本。由于人類微生物組的基因數據已被認為幾乎與我們自己的基因組一樣具有個體化，因此對二者應在同一水平的法律層面進行監管以保護隱私。我國目前在人類遺傳資源保護領域，有《生物安全法》《人類遺傳資源管理條例》等專門性的法律法規，以及綜合性的《民法典》中也涉及個人信息保護?！度祟愡z傳資源管理條例》中規定人類遺傳資源材料是指含有人體基因組、基因等遺傳物質的器官、組織、細胞等遺傳材料。顯然并不包括人體微生物樣本，鑒于人體微生態科學的進展，需要重新考慮是否將人類微生物樣本也納入法規保護。

3.2 對于捐贈知情同意實踐過于單一

腸菌移植技術介于臨床試驗與臨床治療的“中間地帶”，基于患者的脆弱性以及技術的“不確定性”，導致傳統知情同意模式在自愿、能力以及信息的要求方面遭遇挑戰[12]。關于微生物樣本庫，如腸菌庫應該采取何種知情同意模式的問題一直飽受爭議。傳統知情同意的模式要求在取樣時即需告知參與者一項具體研究的相關信息和要素，如研究的目的、性質、風險、持續時間以及拒絕參與研究的權利等。然而，針對FMT 收集的腸菌樣本，其儲存的具體時間、用于何種疾病的研究尚不確定，即樣本在采集階段（知情同意獲?。┡c研究階段相分離[13]。目前較為被人們接受的知情同意模式為廣泛同意，即授權的生物樣本和數據可以在廣泛指定的領域內用于未來的研究，如果將來的研究類型發生改變時，則必須重新獲得樣本捐獻者的同意[14]。筆者的調查發現，多數捐獻者可以接受廣泛同意模式。但有反對者認為，廣泛同意在倫理上存在瑕疵，如受試者喪失了對未來研究不同意的機會，不能視為有效的同意形式[15]。然而，生物樣本庫的研究與傳統的藥物臨床試驗不同，不是直接對受試者身體進行干預，不涉及生理性的風險，它僅有的風險是對樣本捐獻者個人信息和隱私的泄露[16]。

筆者建議使用Rhodes 等[17]195-196提出的程序同意（process consent）做為解決腸菌庫知情同意問題的方案。程序是指評估未來哪些研究項目允許訪問腸菌庫樣本和數據的過程。程序同意要求腸菌庫管理者提前制定程序的評估標準并設立監督委員會，只有經過監督委員會審查和批準的研究項目，捐獻者才會給予無條件的同意。與廣泛同意相比，程序同意避免了重新聯系捐獻者和獲得重新同意的麻煩，同時在捐獻者和研究人員之間建立了“防火墻”，并根據公開透明的標準來確定腸菌庫樣本和數據的使用。

腸菌移植臨床干預的知情同意需要整合醫療專業標準與患者主觀標準?！盎颊邇A向于用一種解釋性的框架來建構她們對于糞菌治療的態度”[12]，患者將其與那些他們更熟悉的醫療形式，包括替代醫學、藥物治療以及基因治療的模式進行比較，而實際上患者采納某種模式來理解腸菌移植，會導致他們對受益、風險的考察均有不同。因此，幫助患者對腸菌移植做出知情選擇依然需要付出很大努力。

3.3 “污名化”成為拒絕捐贈的重要理由

盡管FMT 在臨床實踐和研究中逐步積累了積極的證據，但“糞便”“糞菌”等詞會讓一些人感到不快甚至厭惡。一項針對廣州市大學生的調查指出，大學生不愿意推廣FMT、不愿意接受 FMT 治療的原因為 “對排泄物話題感到厭惡”[18]。筆者的調查顯示，部分捐獻者評價FMT 為“重口味”（12.0%）、“惡心”（7.0%）、“羞恥”（7.0%）；更有34.0%的捐獻者認為，對糞便感到惡心和羞恥是公眾不愿意成為捐獻者的原因之一；此外，43.0%的捐獻者認為接受FMT 治療的患者可能會面臨嘲笑或者羞辱（如“吃別人的屎”）。捐獻者也可能會受到嘲笑，畢竟捐獻糞便仍較“隱諱”，不像獻血那樣被社會廣泛宣傳“無償獻血光榮”并和無私奉獻聯系起來。因為擔心捐獻糞便會被嘲笑，有些捐獻者不愿意與他人分享捐獻經歷。調查顯示，有18.0%的捐獻者不想讓任何人知曉。

為了避免污名化對捐獻者及其招募工作帶來影響，腸菌庫應注重宣傳捐獻的積極意義。捐獻腸菌是利他主義的行為，也是為科學研究做貢獻；同時，在研究人員檢測糞便樣品的過程中還有機會發現自己的健康隱患（如患腸癌的風險）。筆者的調查顯示，99.0%的人希望被告知此類信息并得到相關健康管理咨詢，并且半數以上的捐獻者（62.0%）想通過捐獻篩查的免費體檢來了解自己是否有健康問題。為此有必要注意概念的合理使用。國內有專家建議將FMT 譯為“腸菌移植”以避免“糞便”給人帶來的反感，同時又能較恰當地概括技術的本質。從美學角度出發，中國古代在利用腸菌治療疾病方面已開先河，被用來有效地治療腹瀉、嘔吐和便秘的糞便懸浮液在《肘后備急方》中被稱為“黃龍湯”[19]。通過強調積極意義，提高社會大眾對腸菌捐獻的認可度，促進捐獻者的招募。此外，腸菌庫要多開展關于FMT 和腸菌捐獻的健康講座，進而提高公眾對FMT 的認知，減少對腸菌捐獻的錯誤和負面看法。當然，在宣傳過程中，我們可以注意概念使用。

3.4 菌群所有權影響利益分享的公正性

人體微生態研究使得腸菌所有權問題變得復雜，不僅僅因為糞便在傳統意義上被認為是廢物，也因為微生物基因組和人體基因組之間模糊的關系。雖然微生物基因組并不是人體基因組的一部分，也不應該被納入為人類“自體”的組成部分，但是，人體基因組與共生的微生物基因組協同演進、互利共生，維持著人體健康，并且隨著人體微生態研究的進展，人們了解到糞便中的微生物攜帶海量的獨一無二的個體化識別信息，在這個意義上每一個人都有著與其自身對應的微生物群系[20-21]。

盡管至今還未遇到與腸菌相關的所有權爭議問題，然而這一問題已經在其他類似案例中凸顯，海拉細胞系（Hela Cells）的爭議[22]就是一個典型的案例。海拉細胞系源自一位美國黑人婦女Henrietta Lacks 的宮頸癌細胞，因其不會衰老致死并且能夠無限分裂，有著極大的科研價值。然而，該細胞系是在缺乏知情同意的情況下獲取的，研究人員從海拉細胞系中獲得了巨額財富和名譽、地位，而海拉的家人卻過著無法購買醫療保險的貧窮日子。該案例的一個爭議是，海拉一家是否應該分享由海拉細胞系帶來的經濟利益。對某物擁有所有權意味著能夠通過該物的銷售、知識產權、專利權等獲得經濟收益。

目前，人體微生物在我國的法律地位還未確定，有學者指出腸菌與人體器官、組織、細胞、基因類似，應視為民法上特殊的物，其法律地位、流轉應受生命健康法域的特殊規制[23]。筆者的調查結果顯示，將腸菌當作是生物制品（69.0%）、藥物（34.0%）和類似血液的人體組織（33.0%）是捐獻者的主要觀點，僅少部分（7.0%）視腸菌為人體廢物。關于腸菌與人類的關系，大部分捐獻者（67.0%）將其看作是自身的一部分；少數捐獻者（8.0%）認為它是環境的一部分。

腸菌的所有權問題帶來了利益分享的困境。FMT 的成功很大程度上取決于糞便樣本中微生物的多樣性組成，這就產生了某些捐獻者的腸菌，可能療效更好、更具有價值，“超級供體”[24]（super-donor）一詞應運而生，用以形容這些具有“特殊價值”的捐獻者。筆者的調查中，83.0%的人在閱讀了這些信息后認為，如果自己屬于“超級供體”，則有權因其特殊的貢獻而獲得研究利益的分配或經濟補償。然而，需要認識到“超級供體”在概念、存在性和臨床效果方面仍然存在爭議，我們必須對這一概念的濫用和炒作保持謹慎。目前仍然缺乏大規模的FMT 隨機對照臨床試驗，許多關于FMT 超級供體的觀察結果還沒有充分的經驗證據支持。越來越清楚的是，超級供體并非“放之四海而皆準”（one stool does not fit all）。有研究者提出，供體-受體匹配方法可能是最佳的前進方向，即對患者進行篩選，以確定其微生物組特有的功能變化，并將其與已知富含與需要恢復的功能菌群的特定FMT 供體進行匹配[24]。

有趣的是，與捐獻動機沒有選擇“增加額外收入”的捐獻者相比，選擇“增加額外收入”的捐獻者明顯更加重視腸菌的所有權（χ2=5.73，P＜0.05）和利益分享（χ2=10.13，P＜0.05）。這印證了Rhodes 等[17]94的觀點，即從生物樣本中賺錢的想法導致人們開始關注所有權，以及作為一種權利，他們應該分享樣本研究帶來的利潤。對所有權的界定將極大影響到腸菌產生商業利益的分配公正和受益公正問題[25]，腸菌的所有權問題需引起研究管理者與政策制定者的重視。

3.5 補償標準避免商業化

捐菌的原因是多元而復雜的，既有幫助患者（80.0%）和促進科學發展（75.0%）而捐獻的，也有出于經濟補償（64.0%）目的捐獻。調查結果表明，捐獻者更多的是將捐獻腸菌視為一種利他的行為，這與獻血者和捐精者的捐獻動機一致[26-27]，有超過半數（57.0%）在沒有經濟補償的情況下仍愿意捐獻。但是，我們依然不能忽視捐獻者的經濟動機及合理的補償標準。

經濟補償或許有助于捐獻者的招募與長期捐獻，但我們必須注意補償的方式和額度，避免“不當引誘”的風險。過高的補償標準會產生糞菌的“職業捐獻者”，導致一項具有公共價值的利他行為帶來“商業化性質”。更為重要的是，因為經濟目的而產生的社會風險，如增加感染或隱瞞病情。以獻血為例，有償獻血與輸血傳播感染的風險增加有關，因為有償獻血者為了經濟補償可能會刻意隱瞞其患有傳染病的事實[28-30]。類似的問題也可能發生在腸菌捐獻上。雖然許多傳染性病原體可以通過微生物檢測篩查出來，但性習慣、家族史、旅行史、飲食習慣和個人病史在一定程度上是可以偽造的。如前所述，能夠長期捐獻的捐獻者每8 周～12 周需再進行一次健康檢查，如捐獻者受到過大的經濟利益誘導發生上述情況的隱瞞，則會使FMT 相關的感染風險增加。鑒于目前的腸菌捐獻更多處于臨床試驗階段，倫理審查依然是避免其商業化的重要手段。在審查過程中，補償標準的合理性是不可忽視的重要內容。

4 結語

捐獻者的參與是保證人體微生態研究和FMT 臨床應用的關鍵一環。捐獻者對捐獻行為所引起的倫理和社會挑戰的看法和態度，對于有效應對這些挑戰并制定成功的監管政策是十分必要的。本研究的樣本量較小，并不能充分反映我國社會的地區差異性和多樣性，同時對于樣本的分析也缺乏對性別、職業、收入等與捐獻者認知偏見有關的回歸性分析。但是，實證中反映的問題依然具有現實意義：風險和隱私、知情同意、污名化、所有權和利益分享是捐獻腸菌最具挑戰性的倫理和社會問題。本研究表明：（1） 多數捐獻者對捐獻行為所帶來的風險認知仍然不足，尤其是隱私泄露風險，針對捐獻過程產生的個人隱私信息，需要有效的保密措施并加強研究人員的道德責任意識和倫理委員會的倫理監管；（2）對于受試者基因隱私信息保護方面，可以參考西方學者的觀點，即旨在保護人類樣本和數據的現有法律框架應修訂并擴展適用于人類微生物樣本。筆者建議修改我國《人類遺傳資源管理條例》將微生物研究和應用也包括在內，以加強對人類遺傳資源的保護、促進監管和監督；（3） 建議采用程序同意模式作為解決腸菌庫知情同意問題的方案，因其對生物樣本庫資源的使用提供了高效和合理的限制；（4） 開展關于FMT 和腸菌捐獻的健康講座以及積極的宣傳對于捐獻者的招募是必要的，不僅可以提高公眾對FMT 的認知，還能減少對腸菌捐獻錯誤、負面的看法，避免污名化對捐獻者及其招募工作帶來影響。