4,6-二甲氧基-2-甲磺?；奏さ暮铣晒に噧灮?/h1>
2023-01-15 10:54楊樹發肖洪慶張義林
四川化工 2022年6期
陳 波 楊樹發 肖洪慶 袁 煜 張義林
(寧夏潤澤欣邦化工有限公司，寧夏吳忠，751100)
1 前言
4,6-二甲氧基-2-甲磺?；奏な侵匾幕ぶ虚g體[1]，在醫藥和農藥合成中發揮著重要作用?？捎糜诤铣呻p草醚、嘧啶肟草醚等嘧啶水楊酸類高效除草劑[1-3]；合成2-(2-芳酰氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶衍生物類抗炎藥[4]；合成內皮素受體拮抗劑,治療心腦血管疾病等[5]。隨著嘧啶水楊酸系列除草劑產品市場推廣的加快，本中間體的需求量穩步上升，優化4,6-二甲氧基-2-甲磺?；奏ず铣晒に?，對提高收率、降低三廢量和節能減排都具有重要意義。
目前文獻報道4,6-二甲氧基-2-甲磺?；奏さ暮铣傻姆椒ㄖ饕幸韵聝煞N：
(1)以 2-硫代巴比妥酸為原料[6]，經甲基化、氯代、甲氧基取代、氧化等多步反應制得，綜合收率為53 %。
(2)以硫脲、丙二酸二乙酯為原料經環合、甲基化、氯化、甲氧基化、氧化得到，綜合收率為48.7%[7]。
以上兩種方法合成工藝復雜、收率較低，對環境污染較大。對此本文進行了工藝優化，以硫脲、甲醇鈉、丙二酸二甲脂為原料，經環合、甲酯化、氯化、甲氧基化、氧化反應制得4,6-二甲氧基-2-甲磺?；奏?，將氯化產生的磷酸和鹽酸綜合利用，與鎢酸鈉形成復合催化劑，提高反應活性，增加酸值，含量達到99.5% 以上，綜合收率70%。
2 實驗部分
2.1 儀器與試劑
儀器：LC-20AT型高效液相色譜儀(島津公司)；GC9810型氣相-質譜聯用儀(順航儀器)；WRS-3A熔點儀(儀電物光)。
試劑：硫脲(益豐新材料股份有限公司)、丙二酸二甲脂(阿拉丁)、硫酸二甲酯(山東凱瑞英才科技有限公司)、三氯氧磷(阿拉丁)、甲醇(阿拉丁)、氫氧化鉀(阿拉丁)均為分析純；鎢酸鈉(明浩化工)、30%雙氧水(寧夏三雅精細化工有限公司)、30%甲醇鈉(寧夏恒匯魯豐科技有限公司)均為工業級。
2.2 實驗部分
2.2.1 環合反應
在500mL四口燒瓶中依次加入丙二酸二甲酯100g (0.76mol)、硫脲57g (0.75mol)、甲醇鈉143g (0.79mol)，緩慢升溫到回流，保溫反應4h。HPLC跟蹤合格，蒸出甲醇，得到4,6-二羥基-2-嘧啶硫化鈉，含量99.5%。
2.2.2 取代反應
將上一步蒸干甲醇后的4,6-二羥基-2-嘧啶硫化鈉加入水(600g)，溫度控制在30—35℃，滴加硫酸二甲酯127g溶液 (1.00mol)攪拌，一邊繼續滴加硫酸二甲酯溶液一邊再滴加液堿調節pH值=5—6，滴加結束保溫1.0h，HPLC中控合格，抽濾水洗，烘干，得到產品4,6-二羥基-2-甲巰基嘧啶109.0g,含量97.5%，前兩步綜合收率為93.9%。
2.2.3 氯化反應
在500mL四口燒瓶加入2-甲巰基-4,6-二羥基嘧啶109.0g (0.69mol),加入過量的三氯氧磷230g (1.5mol)攪拌混合均勻，緩慢加熱升溫到90℃進行氯化反應。反應生成4,6-二氯-2-甲巰基嘧啶和磷酸。HPLC跟蹤反應合格，含量99.5%。降溫至60℃水解。水解結束后，將下層4,6-二氯-2-甲巰基嘧啶分到四口燒瓶中等待甲氧基化反應，上次水層加入氫氧化鉀調節pH值=4—5，抽濾得到磷酸二氫鉀和氯化鉀。
水解副產物及三廢處理如下：
POCl3+3H2O=H3PO4+3HCl
H3PO4+KOH+HCl=KH2PO4+KCl+H2O
2.2.4 甲氧基化反應
向裝有上步物料的四口燒瓶中加入甲醇100g，升溫到35℃開始滴加甲醇鈉288g (1.6mol),滴加結束升到60℃保溫2h，HPLC跟蹤合格，含量90%，蒸掉甲醇，加入500g水溶解氯化鈉。冷卻抽濾并水洗。得到4,6-二甲氧基-2-甲巰基嘧啶濕重200g,含量90%。
2.2.5 氧化反應
向500mL四口燒瓶中加入濕重為200g 4,6-二甲氧基-2-甲巰基嘧啶、100g甲醇、4.0g復合催化劑(復合催化劑由鎢酸鈉、磷酸二氫鉀和氯化鉀配制而成)，緩慢升溫至50℃，開始滴加雙氧水170g (n=1.5mol)，雙氧水滴加結束后保溫1.0h。HPLC跟蹤試驗合格，抽濾和烘干得到4,6-二甲氧基-2-甲磺?；奏?15g，含量99.5%，mp126.1—128.1℃(文獻值[8]：126—127. 5 ℃)。
3 結果與討論
3.1 溫度對環合反應的影響
由表1可見， 60℃為最適宜的反應溫度。環合取代反應主要遵循 SN1機理,高溫有利于取代反應迅速進行,得到構型翻轉和構型保持兩種活性產物，溫度如過低，會使反應的活性低、反應進展慢；而若溫度過高，則丙二酸二甲酯活化能增加，容易產生副產物。
表1 溫度對環合反應的影響
3.2 溫度對甲酯化反應的影響
由表式2可見，溫度范圍控制在30—35℃生成的4,6-二羥基-2-甲巰基嘧啶產品含量更高，反應更徹底。當溫度過低時，反應活性降低不易發生反應；溫度過高時，硫酸二甲酯分解和鈉鹽產生雜質NH2C(S)NHNa。
表2 溫度對甲酯化反應的影響
3.3 氯化試劑對氯化反應的影響
由于羥基的給電子效應,嘧啶環的 5 位基團極易發生親電取代反應[9]。以氯化亞砜、氯氣為氯化試劑，該法反應過程產生的副產物種類多，對氯化亞砜溶液的原料消耗量過大；而且三氯化磷溶劑對其原料產品的溶解性比較差。故可以選用無水三氯氧磷來作為氯化反應試劑，考察無水三氯氧磷用量對氯化反應的影響。
由表3可知，n(2)：n(mol)=1:2.2時含量和收率最高。如加入三氯氧磷量太少，體系分散不均勻，不利于反應有序進行；如果三氯氧磷的用量過多，則對反應產物影響不大，反而造成浪費。
表3 三氯氧磷用量對氯化反應的影響
3.4 甲醇鈉對甲氧基化反應的影響
由表4可知，n(3)：n(mol)=1:2.3時反應效果最佳。增加甲醇鈉的用量有利于促進親核取代反應的進行。繼續增加甲醇鈉用量，游離堿增加，吸潮帶來水分，在高溫情況下巰基容易發生水解，影響主產物的生成，收率降低。
表4 甲醇鈉用量對甲氧基化反應的影響
3.5 不同催化劑對氧化反應的影響
由表5可知，高錳酸鉀氧化性過強, 易發生氧化脫硫反應，直接將碳硫鍵氧化分解為羰基[10]；工業生產普遍使用鎢酸鈉做催化劑，鎢酸鈉催化效果比其他催化劑效果好[11]，新型復合催化劑是由鎢酸鈉和磷酸二氫鉀、氯化鉀按一定比例配制成磷鎢酸多酸絡合物，提高了反應的酸值性；使巰基上的孤對電子更容易與氧結合生成磺?；?，減少了雙氧水的消耗。新型復合型催化劑不僅提高產品含量，還提高了氧化反應的收率。
表5 不同催化劑對氧化反應影響
3.6 雙氧水的用量對氧化反應的影響
文獻報道鎢酸鈉做催化劑雙氧水的消耗量是n(4)：n(mol)=1:3.2[11]，由表6可知，n(4)：n(mol)=1:2.2收率最高。雙氧水在反應進行過程中會發生分解，用量太少，氧化反應不徹底；用量太多，會導致嘧啶環上兩個重氮原子發生氧化，造成原料浪費，收率和含量都會下降。
表6 雙氧水的用量對氧化反應的影響
4 結果與討論
以甲醇鈉、硫脲、、丙二酸二甲脂為原料，經環合、甲酯化、氯化、甲氧基化和氧化反應制得4,6-二甲氧基-2-甲磺?；奏?。經過大量實驗及驗證，確定了4,6-二甲氧基-2-甲磺?；奏どa的最優合成路線。環合、甲酯化溫度控制在60℃和30—35℃最佳；物料配比n(2)：n(mol)=1:2.2、n(3)：n(mol)=1:2.3、n(4)：n(mol)=1:2.2。氯化反應優化后，不僅可以減少三廢污染，還可以提高產品含量、收率和節約用水。得到磷酸二氫鉀和氯化鉀一部分是鉀肥合成的原材料，另一部分與鎢酸鈉形成磷鎢酸多酸絡合物新型復合催化劑。新型催化劑磷鎢酸多酸絡合物，提高了氧化反應的酸值性，使巰基上的孤對電子對更容易與氧結合生成磺?；?，減少雙氧水的消耗。優化后的工藝提高了產品的含量和收率，使綜合收率達到70.0%，含量達到99.0以上，不僅增加了產品的附加值和經濟效益，還達到了節能、環保和綠色化生產。
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目前文獻報道4,6-二甲氧基-2-甲磺?；奏さ暮铣傻姆椒ㄖ饕幸韵聝煞N：
(1)以 2-硫代巴比妥酸為原料[6]，經甲基化、氯代、甲氧基取代、氧化等多步反應制得，綜合收率為53 %。
(2)以硫脲、丙二酸二乙酯為原料經環合、甲基化、氯化、甲氧基化、氧化得到，綜合收率為48.7%[7]。
以上兩種方法合成工藝復雜、收率較低，對環境污染較大。對此本文進行了工藝優化，以硫脲、甲醇鈉、丙二酸二甲脂為原料，經環合、甲酯化、氯化、甲氧基化、氧化反應制得4,6-二甲氧基-2-甲磺?；奏?，將氯化產生的磷酸和鹽酸綜合利用，與鎢酸鈉形成復合催化劑，提高反應活性，增加酸值，含量達到99.5% 以上，綜合收率70%。
2 實驗部分
2.1 儀器與試劑
儀器：LC-20AT型高效液相色譜儀(島津公司)；GC9810型氣相-質譜聯用儀(順航儀器)；WRS-3A熔點儀(儀電物光)。
試劑：硫脲(益豐新材料股份有限公司)、丙二酸二甲脂(阿拉丁)、硫酸二甲酯(山東凱瑞英才科技有限公司)、三氯氧磷(阿拉丁)、甲醇(阿拉丁)、氫氧化鉀(阿拉丁)均為分析純；鎢酸鈉(明浩化工)、30%雙氧水(寧夏三雅精細化工有限公司)、30%甲醇鈉(寧夏恒匯魯豐科技有限公司)均為工業級。
2.2 實驗部分
2.2.1 環合反應
在500mL四口燒瓶中依次加入丙二酸二甲酯100g (0.76mol)、硫脲57g (0.75mol)、甲醇鈉143g (0.79mol)，緩慢升溫到回流，保溫反應4h。HPLC跟蹤合格，蒸出甲醇，得到4,6-二羥基-2-嘧啶硫化鈉，含量99.5%。
2.2.2 取代反應
將上一步蒸干甲醇后的4,6-二羥基-2-嘧啶硫化鈉加入水(600g)，溫度控制在30—35℃，滴加硫酸二甲酯127g溶液 (1.00mol)攪拌，一邊繼續滴加硫酸二甲酯溶液一邊再滴加液堿調節pH值=5—6，滴加結束保溫1.0h，HPLC中控合格，抽濾水洗，烘干，得到產品4,6-二羥基-2-甲巰基嘧啶109.0g,含量97.5%，前兩步綜合收率為93.9%。
2.2.3 氯化反應
在500mL四口燒瓶加入2-甲巰基-4,6-二羥基嘧啶109.0g (0.69mol),加入過量的三氯氧磷230g (1.5mol)攪拌混合均勻，緩慢加熱升溫到90℃進行氯化反應。反應生成4,6-二氯-2-甲巰基嘧啶和磷酸。HPLC跟蹤反應合格，含量99.5%。降溫至60℃水解。水解結束后，將下層4,6-二氯-2-甲巰基嘧啶分到四口燒瓶中等待甲氧基化反應，上次水層加入氫氧化鉀調節pH值=4—5，抽濾得到磷酸二氫鉀和氯化鉀。
水解副產物及三廢處理如下：
POCl3+3H2O=H3PO4+3HCl
H3PO4+KOH+HCl=KH2PO4+KCl+H2O
2.2.4 甲氧基化反應
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2.2.5 氧化反應
向500mL四口燒瓶中加入濕重為200g 4,6-二甲氧基-2-甲巰基嘧啶、100g甲醇、4.0g復合催化劑(復合催化劑由鎢酸鈉、磷酸二氫鉀和氯化鉀配制而成)，緩慢升溫至50℃，開始滴加雙氧水170g (n=1.5mol)，雙氧水滴加結束后保溫1.0h。HPLC跟蹤試驗合格，抽濾和烘干得到4,6-二甲氧基-2-甲磺?；奏?15g，含量99.5%，mp126.1—128.1℃(文獻值[8]：126—127. 5 ℃)。
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3.1 溫度對環合反應的影響
由表1可見， 60℃為最適宜的反應溫度。環合取代反應主要遵循 SN1機理,高溫有利于取代反應迅速進行,得到構型翻轉和構型保持兩種活性產物，溫度如過低，會使反應的活性低、反應進展慢；而若溫度過高，則丙二酸二甲酯活化能增加，容易產生副產物。
表1 溫度對環合反應的影響
3.2 溫度對甲酯化反應的影響
由表式2可見，溫度范圍控制在30—35℃生成的4,6-二羥基-2-甲巰基嘧啶產品含量更高，反應更徹底。當溫度過低時，反應活性降低不易發生反應；溫度過高時，硫酸二甲酯分解和鈉鹽產生雜質NH2C(S)NHNa。
表2 溫度對甲酯化反應的影響
3.3 氯化試劑對氯化反應的影響
由于羥基的給電子效應,嘧啶環的 5 位基團極易發生親電取代反應[9]。以氯化亞砜、氯氣為氯化試劑，該法反應過程產生的副產物種類多，對氯化亞砜溶液的原料消耗量過大；而且三氯化磷溶劑對其原料產品的溶解性比較差。故可以選用無水三氯氧磷來作為氯化反應試劑，考察無水三氯氧磷用量對氯化反應的影響。
由表3可知，n(2)：n(mol)=1:2.2時含量和收率最高。如加入三氯氧磷量太少，體系分散不均勻，不利于反應有序進行；如果三氯氧磷的用量過多，則對反應產物影響不大，反而造成浪費。
表3 三氯氧磷用量對氯化反應的影響
3.4 甲醇鈉對甲氧基化反應的影響
由表4可知，n(3)：n(mol)=1:2.3時反應效果最佳。增加甲醇鈉的用量有利于促進親核取代反應的進行。繼續增加甲醇鈉用量，游離堿增加，吸潮帶來水分，在高溫情況下巰基容易發生水解，影響主產物的生成，收率降低。
表4 甲醇鈉用量對甲氧基化反應的影響
3.5 不同催化劑對氧化反應的影響
由表5可知，高錳酸鉀氧化性過強, 易發生氧化脫硫反應，直接將碳硫鍵氧化分解為羰基[10]；工業生產普遍使用鎢酸鈉做催化劑，鎢酸鈉催化效果比其他催化劑效果好[11]，新型復合催化劑是由鎢酸鈉和磷酸二氫鉀、氯化鉀按一定比例配制成磷鎢酸多酸絡合物，提高了反應的酸值性；使巰基上的孤對電子更容易與氧結合生成磺?；?，減少了雙氧水的消耗。新型復合型催化劑不僅提高產品含量，還提高了氧化反應的收率。
表5 不同催化劑對氧化反應影響
3.6 雙氧水的用量對氧化反應的影響
文獻報道鎢酸鈉做催化劑雙氧水的消耗量是n(4)：n(mol)=1:3.2[11]，由表6可知，n(4)：n(mol)=1:2.2收率最高。雙氧水在反應進行過程中會發生分解，用量太少，氧化反應不徹底；用量太多，會導致嘧啶環上兩個重氮原子發生氧化，造成原料浪費，收率和含量都會下降。
表6 雙氧水的用量對氧化反應的影響
4 結果與討論
以甲醇鈉、硫脲、、丙二酸二甲脂為原料，經環合、甲酯化、氯化、甲氧基化和氧化反應制得4,6-二甲氧基-2-甲磺?；奏?。經過大量實驗及驗證，確定了4,6-二甲氧基-2-甲磺?；奏どa的最優合成路線。環合、甲酯化溫度控制在60℃和30—35℃最佳；物料配比n(2)：n(mol)=1:2.2、n(3)：n(mol)=1:2.3、n(4)：n(mol)=1:2.2。氯化反應優化后，不僅可以減少三廢污染，還可以提高產品含量、收率和節約用水。得到磷酸二氫鉀和氯化鉀一部分是鉀肥合成的原材料，另一部分與鎢酸鈉形成磷鎢酸多酸絡合物新型復合催化劑。新型催化劑磷鎢酸多酸絡合物，提高了氧化反應的酸值性，使巰基上的孤對電子對更容易與氧結合生成磺?；?，減少雙氧水的消耗。優化后的工藝提高了產品的含量和收率，使綜合收率達到70.0%，含量達到99.0以上，不僅增加了產品的附加值和經濟效益，還達到了節能、環保和綠色化生產。
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