解毒化癥湯對瘀熱互結證子宮腺肌病痛經的臨床療效觀察*

朱海潤，張海波，許甜甜，潘少華，朱海燕，瞿惠珍

（1．上海市浦東新區光明中醫醫院中醫婦科，上海 201399；2．上海市金楊社區衛生服務中心婦科，上海 200136）

子宮腺肌?。ˋDS）是一種雌激素依賴性的婦科疾病，以子宮肌層異常發現子宮內膜上皮細胞及間質細胞為特征，同時伴有病灶周圍的子宮平滑肌細胞增生肥大[1]。多發生于育齡期婦女，文獻報道的發生率5%～70%不等，最近的數據顯示患病率為20%～35%[2-3]。繼發性痛經漸進性加重和月經過多是ADS特征性臨床表現，其中有癥狀患者中30%合并痛經，患者的生存質量降低，嚴重影響育齡期婦女的身心健康。筆者在臨床中發現，解毒化癥湯對治療瘀熱互結證ADS痛經具有很好的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫診斷標準 參照《婦產科學》等[4-5]中的診斷標準，主要臨床癥狀：經量過多、經期延長、逐漸加重的進行性痛經，疼痛常位于下腹正中。婦科檢查：子宮呈均勻性增大或有局限性結節隆起，一般不超過12周妊娠子宮的大小，質硬而有壓痛，經期時壓痛更加明顯。ADS超聲聲像圖特征：子宮肌層回聲欠均勻；子宮體積呈球形增大或前后壁不對稱或出現“問號型”子宮；子宮結合帶增厚、連續性中斷或顯示不清。

1.1.2 中醫證候診斷標準 瘀熱互結證：胞中結塊，積塊堅硬，固定不移。經前、經行或經后下腹痛劇，痛處拒按，或月經量多，色黯，夾血塊，或伴經期延長，或腰酸痛；面色晦暗，肌膚乏潤；伴口苦咽干、煩躁易怒、大便干結。舌紅，或黯紅，或尖邊瘀點瘀斑，苔薄黃，脈弦或澀[6]。

1.1.3 納入標準 符合上述診斷標準者；年齡30～50歲；治療前肝、腎功能正常；納入前3個月內未使用過激素類藥物治療；經醫院倫理委員會批準同意（倫理編號：GMEC-KY-2018007）；患者知情同意。

1.1.4 排除標準 1）經檢查證實合并有內臟痛、脊柱痛等非ADS疼痛的患者；合并子宮內膜異位癥已形成包塊直徑達4 cm者。2）合并心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病。3）惡性腫瘤或精神病患者。4）過敏體質或對本研究用藥過敏者。5）未按規定服藥，或資料不全無法判斷療效者。

1.1.5 確定樣本量 根據本課題前期工作積累，解毒化癥湯對ADS有效率達89%，結合文獻報道對照藥品有效率為62.96%[7]，確定假陽性概率α=0.05（雙側），假陰性率β=0.10.根據統計學原則，當兩組例數相等時檢驗效能最高。參照《醫學統計學》中對完全隨機設計兩樣本率比較的樣本量估算公式進行估算：

通過公式計算，每組所需樣本量為52.55例，即53例，再考慮增加20%的可能脫落病例，64例，每組近似65例。

1.2 一般資料 收集2019年1月—2021年8月在本院婦科門診符合ADS診斷標準及瘀熱互結證候診斷標準的患者130例；并簽署知情同意書者。依據簡單隨機分配方案，隨機將患者分為治療組和對照組，各65例?；颊吣挲g31～50歲，治療組平均年齡（41.20±4.69）歲，對照組平均年齡（42.25±4.35）歲，兩組在年齡、病程、孕次、流產次數、治療前痛經癥狀總積分、糖類抗原125（CA125）水平、子宮體積等基線資料比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.3 治療方法 治療組：給予解毒化癥湯，處方：桂枝 6 g，赤白芍各 10 g，桃仁 9 g，牡丹皮 12 g，茯苓 15 g，三棱 10 g，莪術 12 g，皂角刺 15 g，威靈仙 15 g，馬鞭草 15 g，鬼箭羽 15 g，雞內金 12 g，大棗10 g，每日1劑，由康橋藥廠代煎，300 mL，分早晚兩次口服（經期加延胡索15 g，川楝子10 g，月經過多者加墨旱蓮30 g，地榆炭18 g）。對照組：予散結鎮痛膠囊（江蘇康緣藥業股份有限公司，國藥準字Z20030127）1.6g/次，口服，3 次/日。兩組均治療3 個月后觀察臨床療效。

1.4 觀察方法

1.4.1 陰道超聲檢查 采用經陰道超聲觀察子宮體積（由課題組同一超聲醫生進行評估），計算公式為4πabc/3，其中a、b、c分別表示子宮在二維超聲下3個切面的直徑平均值。

1.4.2 血清CA125值檢測 采用化學發光法檢測患者治療前后的血清CA125值。

1.4.3 痛經單項癥狀療效評定 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]，以經期或經前小腹疼痛為基礎分，其他痛經伴隨癥狀在此基礎上積分。痛經癥狀評分標準：經期或經前小腹疼痛5分；腹痛難忍1分；腹痛明顯0.5分；坐臥不寧1分；休克或暈厥2分；面色晄白或頭暈0.5分；冷汗淋漓1分；四肢厥冷1分；需臥床休息1分；影響工作學習1分；疼痛1 d以內（經后不超過72h）0.5分（每增加1d加0.5分）；用一般止痛措施疼痛不緩解1分；用一般止痛措施疼痛暫緩0.5分；伴腰部酸痛0.5分；伴惡心嘔吐0.5分；伴肛門墜脹或腹瀉0.5分。在治療前，治療后3個月分別評估患者痛經癥狀積分。

1.4.4 ADS療效判定標準 痊愈：痛經癥狀全部消失，子宮恢復正常大??；顯效：痛經癥狀消失，子宮較前縮??；有效：痛經癥狀減輕，重度變為中度或輕度，子宮大小無變化；無效：痛經癥狀及子宮大小無變化[9]。

1.5 統計學分析方法 應用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析。所有檢驗均采用雙側檢驗，P≤0.05認為差別有統計學意義。計量資料服從正態分布，采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用 t檢驗；如果數據不服從正態分布，采用中位數（M），最小值（min）和最大值（max）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料：采用頻數、構成比或率表示，組間比較采用卡方檢驗；等級資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；多個時間點重復測量的等級資料采用廣義估計方程進行分析。

2 結果

2.1 一般資料組間均衡性檢驗 入組患者年齡31～50 歲，治療組平均年齡（41．20±4．69）歲，對照組平均年齡（42．25±4．35）歲，兩組患者在年齡、病程、孕次、流產次數、分娩次數等基線資料比較差異無統計學意義，具有可比性。見表1-5。

表1 兩組患者年齡比較Tab.1 Comparison of the age of patients between the two groups

表2 兩組患者病程比較Tab.2 Comparison of the course of disease of patients between the two groups

表3 兩組患者孕次比較Tab.3 Comparison of the gravida times of patients between the two groups 例（%）

表4 兩組患者流產次數比較Tab.4 Comparison of the times of abortion of patients between the two groups 例（%）

表5 兩組患者分娩次數比較Tab.5 Comparison of the delivery times of patients between the two groups 例（%）

2.2 兩組治療前后子宮體積的比較 相同時間組間比較經Mann-Whitney U檢驗：治療前，兩組患者子宮體積比較差異無統計學意義（Z=0．806，P=0．421）。治療后，兩組患者子宮體積比較差異有統計學意義（Z=3．534，P＜0．001），治療組患者子宮體積小于對照組。見表6。

表6 治療前后兩組患者子宮體積比較Tab.6 Comparison of the uterine volume of patients between the two groups before and after treatment mm3

2.3 治療前后兩組患者CA125比較 相同時間組間比較經Mann-Whitney U檢驗，治療前，兩組患者CA125 比較差異無統計學意義（Z=1．036，P=0．300），可認為兩組患者CA125無統計學意義；治療后，兩組患者CA125比較差異有統計學意義（Z=2．414，P=0．016），可認為治療組患者CA125低于對照組。組內治療前后比較經配對秩和檢驗，對照組治療前后CA125 比較差異無統計學意義（Z=1．823，P=0．068）；治療組治療前后CA125比較差異有統計學意義（Z=6．921，P＜0．001），治療組患者治療后 CA125 低于治療前。見表7。

表7 兩組患者治療前后CA125比較Tab.7 Comparison of the serum CA125 level of patients between the two groups before and after treatment U/mL

2.4 兩組治療前后痛經癥狀積分比較 相同時間組間比較經成組t檢驗，治療前兩組患者痛經積分比較差異無統計學意義（t=0．257，P=0．797）；治療后兩組患者痛經積分比較差異有統計學意義（t=3．017，P=0．003），治療組痛經積分低于對照組。組內治療前后比較采用配對t檢驗，治療組、對照組痛經積分治療前后比較均有統計學意義（對照組t=5．125，P＜0．001；治療組 t=12．256，P＜0．001），治療組和對照組患者治療后痛經積分分別低于治療前。見表8。

表8 兩組患者治療前后痛經積分比較Tab.8 Comparison of the symptoms score of dysmenorrheal of patients between the two groups before and after treatment分

2.5 兩組療效比較 經Mann-Whitney U檢驗，兩組患者療效比較差異有統計學意義（Z=3．231，P＜0．001），治療組患者療效優于治療組。見表9。

表9 兩組患者療效比較Tab.9 Comparison of the effectiveness of patients between the two groups 例（%）

3 討論

ADS是一種育齡期女性的常見疾病，子宮切除女性病理診斷的中位年齡在40～50歲，發病率逐年增加，危險因素包括種族民族因素、初潮早、子宮手術史、吸煙等[3]。其發病機制不清，目前仍無良好的臨床分型及治療藥品，治療手段有限，西醫治療方法主要有藥物治療和手術治療[10-13]。藥物治療主要有促性腺素釋放激素激動劑、雄激素類衍生物、復方口服避孕藥、孕激素、左炔諾孕酮等，提倡長期管理，而長期服藥可能引起肝臟損傷、絕經期癥狀、骨質疏松、體質量增加等不良反應，患者很難耐受，長期用藥患者依從性差，停藥后癥狀反復。手術治療方面，保守性手術面臨病灶殘留、疾病復發和影響今后妊娠的問題，治療效果不能令人滿意；子宮切除雖可起到根治的目的，但根治性切除子宮后伴隨生育能力的喪失、圍絕經期癥狀的提前、盆底功能障礙，導致性生活和婚姻質量下降，嚴重影響患者的身心健康。因此探索更為安全有效的干預措施是當前治療亟需，近年來相關系統評價證據也顯示中醫藥能夠有效改善子宮內膜異位癥患者生存質量、減少疼痛及提高患者妊娠率并減少復發，不良反應少[14]。

ADS根據其臨床癥狀屬于中醫“癥瘕”“痛經”“月經過多”“不孕癥”等病的范疇[15]?；谖墨I基礎及臨床實踐，筆者認為“熱毒內侵、瘀滯胞宮”是ADS發病的主要病機，臨床以瘀熱互結證多見，該病從發病病因、病機及臨床表現均與“瘡瘍”病相似，故可以“瘡瘍”論治。從病因上，異位的內膜侵入子宮肌層，進而化熱、生火、釀毒，如瘡瘍病之“毒邪”內侵。病機方面，毒邪瘀滯，引起局部胞宮氣血凝滯、經絡阻塞，形成胞宮結塊，不通則痛，表現為痛經；毒邪化火，迫血妄行，變現為月經過多、經期延長等；胞宮經絡瘀阻，無法攝精成孕，故見不孕。臨床表現為胞宮局部腫塊、經期痛、月經過多，狀如瘡瘍病之“紅、腫、熱、痛”。正如《外科啟玄·明瘡瘍原無定處論》言：“夫瘡瘍者，乃氣血凝滯而生，豈有定位。內經云，營氣不從，逆于肉理，乃生癰腫。因營氣凝滯于五臟六腑之內，則為五臟六腑內癰疽?！惫蔄DS可認為是胞宮之“癰疽”。西醫也有類似描述，如早在4 000多年前已經有關于子宮內膜異位癥或腺肌病癥狀的描述，時稱“子宮潰瘍”[16]。而現代醫學研究[17-18]也發現很多炎性細胞因子參與了ADS的形成，在局部組織中炎癥因子[如巨噬細胞、T細胞、B細胞及免疫因子白細胞介素（IL）-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等]濃度增高，痛經可能是由于炎癥免疫致痛因子大量釋放，疼痛傳入神經纖維增多以及敏感化，通過這一系列復雜過程使得直接致痛和間接致痛效應增強，從而導致了痛經的產生和持續發展，同時異位病灶會產生高濃度的前列腺素及炎性介質等，導致子宮痙攣性收縮引起痛經。因此ADS逐漸被認為是一種慢性炎性疾病。

據上所述，ADS亦可以參照“瘡瘍”病論證?！夺t宗金鑒·外科心法要訣》曰：“癰疽原是火毒生，經絡阻隔氣血凝?！惫室郧鍩峤舛?、活血通絡為法。解毒化癥湯由桂枝茯苓丸加味而成，桂枝茯苓丸為婦科治療癥瘕痞塊、行經腹痛的著名方劑，有活血化瘀、緩消癥結之功效；加三棱、莪術可助活血消癥之功；皂角刺辛溫，具有托毒散結消腫的作用，《本草匯言》云其“于瘍毒藥中為第一要劑，又泄血中風熱風毒”；威靈仙辛、咸，性溫，為治療痞積的化鐵散的主要組成，有軟堅散結、行氣通絡、活血化瘀止痛的作用；馬鞭草涼、微苦，有清熱解毒、涼血散瘀的功效；鬼箭羽味苦、性辛、寒，具有破血通經、解毒消腫之功；雞內金甘、平，具有健脾胃、消積滯的作用，在《醫學衷中參西錄》記載其“善化瘀積……是以男子痃癖、女子癥瘕，久久服之皆能治愈”；大棗能緩和上述諸藥峻烈之性。辛能散結，苦能堅陰，咸能軟堅，酸能斂陰緩急止痛，酸辛苦咸并用，有攻有緩，全方合用有清熱解毒、化瘀生新，祛邪而不傷正之功效?，F代藥理研究也證實方中桂枝茯苓丸[19-21]具有活血化瘀、止痛、消炎、鎮靜、改善血液黏稠度等作用，對ADS治療有效；皂角刺[22]具有抑菌、抗病毒、抗氧化、抗腫瘤、抗凝等作用；威靈仙[23]有抗炎鎮痛和松弛平滑肌作用；馬鞭草[24]具有抗炎、鎮痛及抗腫瘤等多種藥理活性。

最新中成藥治療痛經臨床應用指南中推薦[25]散結鎮痛膠囊用于治療繼發性痛經，臨床表現為經期小腹疼痛劇烈，有血塊，下腹有結塊者。多篇文獻亦報道[26-28]散結鎮痛膠囊對ADS有很好療效。本研究選用散結鎮痛膠囊作為對照，治療組有效率90.8%顯著高于對照組67.7%，表明解毒化癥湯治療ADS提高了患者臨床治療效果。本研究發現與對照組相比，解毒化癥湯組治療后痛經癥狀積分顯著降低并優于對照組，表明解毒化癥湯治療ADS能有效減輕患者痛經癥狀。既往研究發現CA125直接參與了ADS的病理生理過程，CA125水平和痛經程度呈正相關，臨床應用血清CA125測定作為監測藥物繼續治療效果的指標[29-31]。本研究結果顯示，治療后解毒化癥湯組血清CA125水平顯著下降且低于對照組，表明解毒化癥湯可減低CA125水平，改善痛經，抑制病情進展。

綜上所述，解毒化癥湯治療瘀熱互結證ADS，臨床上能明顯改善患者痛經，降低患者痛經癥狀積分和CA125水平，減少子宮體積，說明解毒化癥湯在減輕瘀熱互結證ADS痛經方面有很好療效，無明顯不良反應，這為以“瘡瘍病”論治ADS及“瘀毒”的理論提供了客觀依據，值得臨床推廣應用，但其遠期療效尚待積累更多臨床資料和延長隨訪時間加以證實，下一步研究可從炎性細胞因子方面探析其可能的療效機制。