中藥注冊與中藥創新

艾彥伶

成都中醫藥大學附屬醫院

張雪漣

成都中醫藥大學附屬醫院

成都中醫藥大學附屬醫院代謝性疾病中醫藥調控四川省重點實驗室管理辦公室

萬李娜

成都中醫藥大學附屬醫院

唐健元*

成都中醫藥大學附屬醫院

成都中醫藥大學附屬醫院代謝性疾病中醫藥調控四川省重點實驗室管理辦公室

澳門大學澳門轉化醫學創新研究院

醫藥衛生是支撐《“健康中國2030”規劃綱要》和實施科教興國戰略、人才強國戰略、創新驅動發展戰略的重要體系。隨著社會需求的不斷增長，國家和個人在醫療保健方面的支出也在逐年增加。統計數據顯示，截至2022年末，我國醫療衛生機構總數超過100 萬個，衛生總費用初步估算約為8.5 萬億元[1]。醫藥產業不僅包括醫療服務、醫療器械和醫藥商業，還包括以化學藥、生物制品和中藥為代表的藥品相關領域。其中，中藥產業擁有自主知識產權和極大的自主創新潛力，是我國醫藥產業中的特色和優勢領域。目前，我國現有上市藥品批準文號近16 萬條，共計13 萬多種產品，其中中藥品種近6 萬個[2]。

中藥產業的良性發展離不開科學的規劃布局，中藥科技創新的潛能挖掘也與注冊監管的政策導向息息相關。近年來，為加強中藥新藥研制與注冊管理，相關政府部門出臺了《藥品注冊管理辦法》《中藥注冊分類及申報資料要求》《中藥注冊管理專門規定》等一系列政策性文 件。2020～2022年，國 家藥品監督管理局累計批準中藥新藥臨床試驗申請（IND）107件，中藥新藥上市申請（NDA）26 件。政策的改革優化也帶動了中藥市場的整體回溫。2021年，我國中藥材產量約487.50萬噸，中藥材市場成交額增至1796.08 億元，中藥工業營收達到6919 億元[3]。

1 創新型醫藥產業的特點

醫藥產業是事關國計民生的戰略性產業，不僅反映國家的制造水平和科技實力，也是守護民眾健康的基礎性保障?！笆濉睍r期，盡管我國醫藥工業的整體發展躍上新臺階[4]，但仍以傳統型產業為主，存在技術供給不足和產品附加值較低的問題。隨著創新成果的不斷涌現，創新型醫藥產業正逐步成為我國新藥研發領域的中堅力量。相較于傳統型醫藥產業，創新型醫藥產業更注重基礎研究的源頭創新以及科研成果的正向轉化。

1.1 研發投入較大

創新藥的研發具有高風險和高投入的特點。例如，2009～2018年，美國食品藥品監督管理局（FDA）共批準了355個新藥和生物制品。其中，推向市場所需的研發投資中位數約為9.85 億美元，平均數約為13.36億美元[5]。在不同的治療領域，新藥研發的資金需求存在較大差異。比如，神經系統藥物的研發投資中位數約為7.659 億美元，而抗腫瘤藥物和免疫調節劑的研發投資中位數高達27.716 億美元[5]。藥品的研發投入不僅體現在資金支出，還包含隱形的時間成本。新藥上市前需要經過藥物發現、臨床前研究、臨床試驗、申報注冊等復雜流程。其中，化學藥和生物制品的平均研發周期超過10年[6]，包括1～6年的臨床前研究、約10年的臨床試驗以及1.3年左右的藥品監管部門審查[7]。

1.2 技術含量較高

創新型醫藥產業具有較高的準入門檻。新藥研發依賴于生命科學的突破性進展，因此需要密集的專業人才和豐富的數據儲備，以獲取前沿知識和探索未知領域。隨著單細胞測序、蛋白質組學、基因組學、人工智能的突破，科技創新驅動著醫藥產業的結構升級，也提升了行業的整體研發水平。根據國家統計局數據，作為專利密集型產業，我國醫藥醫療產業2017～2021年的發明專利密集度為92 件/萬人[8]。在2019年和2020年 美國FDA 共批準的78 個藥物中，有68 個涵蓋了322 個不同類別的專利，包括使用方法和化合物等[9]。前沿醫藥技術與新藥研發的結合加速了成果轉化，不僅提高了醫藥產業的效率和質量，還推動了個性化醫療和精準醫學在疾病治療中的應用。

1.3 高風險與高回報并存

目前，臨床對于新藥的需求極大。市場空缺的客觀存在和技術壁壘的不斷提升為創新型醫藥產業提供了高回報的機會。2021年，我國醫藥制造業的營業收入達到29 288.5 億元，利潤總額為6271.4 億元，利潤率為21.4%[10]。產品的高附加值賦予了企業合理的自主定價權，也使創新型醫藥產業往往能夠獲得超過研發成本的市場效益。以美國上市的抗腫瘤藥物為例，研究發現其中10 個藥物的前期總研發支出為72 億美元，上市后總銷售收入高達670 億美元（自批準以來的中位數時間為4.0年）[11]。進一步分析表明，每進行1 美元的研發投資，抗腫瘤藥物對應的累計銷售收入中位數為14.50 美元，且在市場獨占期結束后，仍能為企業帶來數十億美元的回報[12]。

2 FDA 藥品注冊分類的內涵

FDA 在《聯邦食品藥品和化妝品法案》第5 章第505 節中將新藥注冊途徑分為三類，即創新藥（505b1）、改良型新藥（505b2）和仿制藥（505j）[13]?；谶@三種注冊分類，FDA 給予了不同的政策導向，形成了從藥物研發到產品迭代的良性循環。

2.1 創新藥（505b1）

創新藥是指新分子實體，NDA 申請需包含完整的安全性和有效性研究報告。由于這類藥物的物質基礎和臨床療效關聯密切，因此新靶點和新結構的發現也對應著新機制和新療效。一款創新藥的成功上市伴隨著大量的前期投入和沉沒成本，為保護研發積極性，FDA 制定了各類激勵性政策。比如，在稅收優惠方面，美國《罕見病藥物法案》規定罕見病藥物臨床試驗費用的50%可以作為稅收抵免，并可向前延伸3年，向后延伸15年，總稅收減免可達臨床研究總費用的70%[14]。其次，為加速藥物的審批進程，FDA 制定了優先審批、突破性療法、加速批準和快速通道4 種特殊的審批程序[15]。另外，在20年專利保護的基礎上，美國針對不同類型新藥授予了獨占期限，包括新型小分子藥物的5年期限、罕見病藥物認定的7年期限、新臨床調查的3年期限以及兒科研究的額外6 個月期限[16]。

2.2 改良型新藥（505b2）

改良型新藥為具有新劑型、新配方、新適應癥、新給藥途徑、新用藥方案等特點的藥物。與創新藥類似，改良型新藥的NDA申請也需要包含完整的安全性和有效性研究報告，但是改良型新藥可以借鑒既往的研究數據，即至少有部分信息來源于非申請者開展或申請者無權引用的研究。隨著新靶點開發日益困難和研究開支不斷上升，改良型新藥正逐漸成為研發的主要方向。數據顯示，自2015年以來，FDA 批準的各類新藥中，改良型新藥發展迅速，占比已逐漸超過創新藥[17]。與創新藥相比，改良型新藥的研發周期約縮短67%、研發成本約降低99%、研發成功率約提高23%，且具有更明顯的臨床優效性，因此成為制藥企業的主要選擇[18]。對于制藥企業而言，專利壟斷意味著巨大的市場經濟回報，同時市場獨占期的延續也能避免仿制藥競爭。通過采用多種策略對已上市藥品進行改進，制藥企業能夠保護重要專利，并最大程度地延長產品的生命周期[19]。

2.3 仿制藥（505j）

仿制藥在原料、劑型、給藥途徑、標簽、質量、檢驗與適應癥等方面與已上市的品種完全一致。制造商只需證明仿制藥與已批準藥物在生物等效性方面相同，即可獲得上市批準。因此，一旦原研藥的相關專利到期，仿制藥的市場份額將迅速增加。相較于新藥研發數十億美元的高昂成本，仿制藥的前期投入可能僅需要數百萬美元，從而使得最終售價大大降低[20]。例如，與甲磺酸伊馬替尼（格列衛）、甲磺酸奧希替尼（泰瑞沙）、舒尼替尼（索坦）和來那度胺（瑞復美）等原研藥相比，相關仿制藥的價格可降低75%～91%[21]。作為非專利藥，同質化的競爭會使仿制藥迅速占領大部分市場，并使普通民眾能夠以較低的價格獲得供給。為了提高審評效率，確?；颊吣軌蚣皶r獲得安全、高質量和可負擔的仿制藥，美國國會于2012年推出《仿制藥使用者付費法案》。該法案在2022年通過總統簽署，并獲得再授權至2027年9月[22]。

3 中藥注冊分類情況

20 世紀80年代，我國醫藥產業剛剛起步。1978年國務院發布的《藥政管理條例》和1979年原衛生部制定的《新藥管理辦法（試行）》對藥品的具體分類尚不明晰，僅對新藥做出了初步定義。改革開放以來，我國藥品監管機構經歷多次調整和重組，中藥注冊審批也在數次變革中逐漸發展成熟。

3.1 《新藥審批辦法》

1984年，《藥品管理法》頒布，結束了藥物地方審批的歷史，開啟了我國藥品注冊管理的法制化進程。1985年，原衛生部發布《新藥審批辦法》，將新藥分為中藥和西藥兩大類。其中，中藥被進一步細分為5 類：①中藥材的人工制成品、新發現的中藥材、中藥材新的藥用部位；②改變中藥傳統給藥途徑的新制劑、天然藥物中提取的有效部位及其制劑；③新的中藥制劑（包括古方、秘方、驗方改變傳統處方組成者）；④改變劑型但不改變給藥途徑的中成藥；⑤增加適應癥的中成藥。另外，中西藥復方制劑，天然藥物中已知有效單體用合成或半合成方法制取者被歸為西藥類別[23]。

在此基礎上，《關于新藥保護及技術轉讓的規定》（1987年）、《關于新藥審批管理的若干補充規定》（1988年）、《關于藥品審批管理若干問題的通知》（1992年）以及《新藥審批辦法》（1999年）對中藥的注冊分類進行了進一步的修訂和補充[24]。其中，《新藥審批辦法》厘清了中藥新藥的范疇，將其與仿制藥明確區分。在這一階段，對于中藥的注冊分類，主要以中藥的效用來源、部位和成分作為分類依據[25]。在其施行的10 余年間，共批準了1000 多個中藥新藥，將傳統的丸散膏丹劑型擴充至40 多種，推動了中藥的多元化發展[26]。

3.2 《藥品注冊管理辦法》（2002、2005、2007年版）

原國家藥品監督管理局于2002年頒布實施了《藥品注冊管理辦法（試行）》。該辦法將藥物注冊按照中藥、天然藥物、化學藥品、生物制品進行分類管理。中藥、天然藥物被劃分為11 類：①未在國內上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；②未在國內上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質制成的制劑；③中藥材的代用品；④未在國內上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑；⑤未在國內上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑；⑥未在國內上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復方制劑；⑦未在國內上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑；⑧改變國內已上市銷售藥品給藥途徑的制劑；⑨改變國內已上市銷售藥品劑型的制劑；⑩改變國內已上市銷售藥品工藝的制劑；?已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑[27]。

在2005年和2007年，《藥品注冊管理辦法》先后經過兩次修訂，其中2007年版將中藥、天然藥物分為9 類。2002、2005、2007年版的《藥品注冊管理辦法》以物質基礎為分類依據對中藥新藥進行分類，促進了我國中藥產業的發展，為我國建設創新型國家做了前期的技術積累和人才儲備[28]。此外，這一時期的《藥品注冊管理辦法》借鑒國際通用標準，將現代藥物研發理念引入中藥新藥開發，提出申報資料減免、特殊審批等激勵措施。

3.3 《藥品注冊管理辦法》（2020年版）

2015年藥品審評審批改革后，我國藥品注冊管理在分類和申報資料上開始全面與國際接軌。2020年版《藥品注冊管理辦法》將藥品注冊按照中藥、化學藥和生物制品進行分類注冊管理。中藥注冊則被簡化為中藥創新藥、中藥改良型新藥、古代經典名方中藥復方制劑、同名同方藥4 類。2020年9月，中藥注冊分類的配套文件《中藥注冊分類及申報資料要求》正式發布，將中藥分類進一步細化[29]。具體而言，中藥創新藥包含3 類：中藥復方制劑；從單一植物、動物、礦物等物質中提取得到的提取物及其制劑；新藥材及其制劑。中藥改良型新藥包含4 類：改變已上市中藥給藥途徑的制劑；改變已上市中藥劑型的制劑；中藥增加功能主治；已上市中藥生產工藝或輔料等改變引起藥用物質基礎或藥物吸收、利用明顯改變的。古代經典名方中藥復方制劑包含2 類：按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑；其他來源于古代經典名方的中藥復方制劑。

2020年版《藥品注冊管理辦法》對中藥注冊的分類思路作出重大調整，以臨床價值為核心導向，帶動物質基礎創新。新分類以藥品研發的創新程度為區分，一方面注重古籍精華傳承和人用經驗收集，另一方面也加強了臨床價值挖掘和二次研發。此外，為鼓勵創新和滿足臨床急需，開辟了突破性治療藥物程序、附條件批準程序、優先審評審批程序、特別審批程序4 個加快上市注冊的特殊通道[30]。

4 中藥注冊分類的進一步思考

4.1 中藥注冊分類的特殊性

當前階段，我國中藥注冊的4種分類類似于FDA的分類方法，即在中藥創新藥（對應創新藥）、中藥改良型新藥（對應改良型新藥）、同名同方藥（對應仿制藥）的基礎上，增加了古代經典名方中藥復方制劑。其中，古代經典名方中藥復方制劑的設立彰顯了中醫藥學術傳承與用藥特色，有助于推動這類經過長期臨床驗證、療效確切的經典名方向新藥轉化。需要重視的是，創新藥、改良型新藥和仿制藥的注冊分類方法最初是為化學藥和生物制品的轉型升級而設立，本質上是通過激發創新活力和加強知識產權保護，從而促進創新藥、原研藥、專利藥的研發。在這種研發邏輯的導向下，新藥創新的關鍵在于新結構、新成分、新機制和新靶點的發現。

對于化學藥和生物制品而言，新分子實體的篩選和確證非常重要，因為它們從分子水平揭示了活性物質和療效特異性之間的關聯。但是，對于中藥而言，物質創新并不一定等同于療效創新。中藥作為多組分的復雜混合體，通過不同成分間的協同整合來發揮直接效應和間接效應，實現對機體功能的調節作用。因此，對于大部分已在臨床實踐中廣泛應用的中藥，由于在采收、炮制、配伍、劑量和使用方面均遵循傳統制式，故難以契合當下基于小分子創新保護而構建的研發轉化體系。綜上所述，中藥注冊需綜合考慮我國國情和產業基礎，并在此基礎上作進一步思考和優化。

4.2 中藥注冊的相關設想

2019年，《中共中央 國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》提出“促進中醫藥傳承與開放創新發展”，既要“挖掘和傳承中醫藥寶庫中的精華精髓”，也要“加快推進中醫藥科研和創新”“推動中醫藥開放發展”[31]。為進一步促進中藥的傳承創新，可以考慮從注冊路徑上進行分類，將中藥注冊劃分為傳統中藥和現代中藥兩大類，以引導產業的發展。

4.2.1 傳統中藥

在傳統中藥方面，主要包括古代經典名方中藥復方制劑、同名同方藥中的經典名方部分以及具有長期人用歷史的經驗方或醫院制劑。對于這類以傳承為主的傳統中藥，在醫籍經典和人用經驗收錄完整且證據充分的條件下，可以考慮優化或簡化上市條件，不一定需要嚴格意義上的隨機對照試驗（RCT）臨床證據。比如，歐洲藥品管理局將歐洲市場上的草藥分為3 類：傳統用途（藥用記錄至少為30年，包括在歐盟的15年）、公認用途（在歐盟的藥用記錄至少為10年）和新草藥（與其他醫藥產品接受相同的管理約束，并需獲得全面的營銷授權）?；谥参锼幍娜擞脷v史，歐盟對申報技術中的臨床前試驗、臨床試驗做出不同程度的減免[32]。針對長期應用的中藥經典名方、醫院制劑或經驗方，可參考歐盟等國家或地區的法規簡化上市要求。

另外，傳統中藥在劑型選擇和炮制工藝上更多基于經驗積累和師徒傳承。比如，宋代《太平惠民和劑局方》是世界上第一部由官方主持編撰并頒布的成藥標準，包含丸、散、膏、丹等傳統劑型，并對藥物的組成和配制進行了規范[33]。地方熟藥所（后改名為醫藥和劑局、醫藥惠民局等）以此書作為生產標準，雖然能夠固定成藥的藥味組成和劑量，但由于采用傳統工藝，不同地方在制藥的細節把控上存在差異。事實上，組方配伍一直以來是傳統中藥實現方證對應和療效發揮的決定性因素，直到19 世紀中葉，制藥工業的興起才使得生產工藝逐漸成為現代藥品的質量關鍵。因此，在傳統中藥的上市申請中，應更多基于安全性來把控審評條件。

近年來，創新藥的涌現讓疾病治療更加精準有效。然而，這類藥物多為進口藥或專利藥，高昂的費用使大部分患者無力承擔[34]。2018年，國務院辦公廳印發《關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見》，提出要促進仿制藥研發，提升質量療效并完善支持政策[35]。對于現代藥品而言，仿制藥的存在是為了降低原研藥的價格，并通過療效一致的替代品滿足公眾用藥需求，實現公眾可及性。但對于傳統中藥而言，本身價格優勢并不顯著，與生物制品和小分子化合物的原研藥價格相差懸殊。為了正向引導創新環境，不宜鼓勵以同名同方藥形式對創新中藥進行仿制。

4.2.2 現代中藥

現代中藥主要包含藥效物質基礎基本清楚、臨床療效確切的新藥。此外，基于中醫藥理論指導下研制的現代藥用物質及其制劑也應歸屬于現代中藥范疇?，F代中藥在研發模式上與化學藥和生物制品有所區別，但均須遵循循證理念，通過臨床試驗和真實世界研究證實其有效性和安全性，并盡量闡明藥效的物質基礎和作用機制。由于投資回報機制是影響創新藥研發的主要動力因素，也是市場關注焦點，故不能簡單以生產制造過程中的原材料和人力成本作為定價依據。同時，在配套的監管政策方面，有必要參考歐美的新藥研發機制，在審評程序、技術指導、稅費減免、專利保護、資源配置等方面構建相應的創新激勵環境，以鼓勵企業的創新研發。

創新藥是現代中藥研發的重點類別，也是取得突破性進展和核心競爭力的關鍵領域。當前，我國中藥行業整體創新能力不足，多數中成藥企業產品類型單一，新藥研發多停留在傳統的劑型改良和劑量調整上，缺乏差異化優勢[36-37]。確切的臨床療效是開發中藥創新藥的先決條件，故應將創新方向側重于治療領域。以臨床需求為牽引，研發具有自主知識產權和臨床價值的創新藥，而非簡單調整處方組成、劑量或劑型。在臨床定位方面，現代中藥應更多瞄準中藥防病治病的優勢領域，以及臨床急需且市場短缺的方向。

作為一款面向所有患者的藥品，按照規范的現代藥研發模式獲得療效確證和重復驗證必不可少。這也是現代中藥走向海外的一個薄弱環節。當前，在臨床研究方面，中藥的注冊地點、受試人群、數據來源主要局限于國內[38-39]。一方面，這使得難以獲取不同種族間的藥物反應差異；另一方面，數據的重復性驗證也相對困難，從而造成藥物后期的推廣障礙。因此，有必要加強現代中藥研發的國際合作，開展全球同步注冊研發或國際多中心臨床研究。

4.3 中藥創新的研發方向

中藥創新的研發方向涉及多個學科領域，與不同學科領域進行交叉合作，將有助于充分發揮各專業優勢，解決中藥創新面臨的難題。當前，中藥創新的研發有以下方向可供參考。一是在中醫藥理論指導下，尋找有療效突破的新分子、新組分、新復方[40]。二是結合現代工藝，通過藥用植物組織培養技術、合成生物學等方法實現有效成分的定量富集。三是研發和應用瀕?；蛎F藥材的近緣替代品，保護生物多樣性，減輕對野生資源的消耗[41]。四是基于中藥來源的新型輔料的開發，提高藥物生物利用度，減少不良反應，提高患者依從性[42]。五是鼓勵新劑型和新給藥途徑開發，如通過靶向納米緩控釋制劑技術或外泌體遞送系統增加藥物靶向性和釋放能力[43]。六是鼓勵切合中醫臨證思維、還原中醫臨床實踐的“系列方藥”同步轉化的研發注冊新模式，形成有效的治療方案[44]。

5 結語

近年來，醫藥監管體制的改革使我國新藥研發持續向好。政策環境的優化讓更多創新藥走向國內和國際市場。但總體來說，我國醫藥創新仍有很長一段路需要走。目前，仿制藥仍是我國藥品市場的主導力量，在已批準上市藥品中占比約95%[45]。在國際上，化學藥和生物制品在多年的發展中已形成了相對成熟的管理體系和產業格局，但中藥的成果轉化和產業落地仍缺乏戰略性的規劃。中藥注冊在中藥創新中發揮著“指揮棒”作用，通過推動現代中藥創新和加快傳統中藥傳承為我國中藥產業的可持續發展提供了有力支撐。相較于個別中藥創新藥的“點”突破，中藥注冊的頂層設計能夠引領技術、資本和人才的快速流入，實現全面協同的“群”發展[46-47]。