磁共振在老年特發性正常壓力腦積水的研究價值

黃文君,李仕紅,林光武

復旦大學附屬華東醫院放射科,上海 200040

特發性正常壓力腦積水(idiopathic normal pressure hydrocephalus, iNPH)臨床表現為步態不穩、認知障礙、尿失禁等癥狀,腰椎穿刺提示腦脊液壓力正常(70～200 mmH2O),是目前唯一可治的認知障礙類疾病。

iNPH在全世界一般人群中的平均患病率為175/10萬;但在80歲及以上的人口中,每10萬人有400人患病,這表明發病率隨著年齡的增長而增加[1]。亞洲地區iNPH發病率高于歐美地區。早中期iNPH患者的臨床癥狀可通過分流手術干預得到緩解,以認知障礙和步態不穩改善最為明顯,但iNPH的早期癥狀隱匿,大多數患者無法得到及時診斷,以至錯過了最佳治療時機。

根據2022版《特發性正常壓力腦積水臨床管理中國指南》[2],放液實驗(tap test, TT)是iNPH分流術前必須選擇的輔助診斷實驗,腦脊液分流術是iNPH的主要治療手段。iNPH患者表現為不同的臨床癥狀,疾病進展速度不一,因而腦脊液放液實驗結果及分流術療效也各異,這可能與受損腦組織的可塑性、共病[iNPH合并阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、帕金森病(Parkinson disease, PD)等]有關[1]。

1 iNPH臨床診療現況

iNPH初始癥狀及癥狀持續時間均可用于預測分流術效果,但現有的研究結果存在較大分歧[3-5]。臨床常用主觀評估量表—iNPH臨床系統評分(idiopathic normal pressure hydrocephalus grading scales, INPHGS)及客觀定量評估—起立-行走實驗(timed up and gotest, TUG-t)、簡易智能精神狀態檢查(mini mental state examination, MMSE)對癥狀進行評估。

步態障礙是iNPH最早出現的臨床癥狀,表現為磁力步態、運動遲緩和拖拽步態等[1]。步態障礙對放液實驗有效性預測具有較高的特異性(80%),但敏感性較低(僅51.3%)[6]。放液實驗后不同時間點的步態改善情況會影響臨床對分流術療效的預測[7]。

臨床上常用MMSE評估iNPH患者認知功能損傷, MMSE相較其他神經心理學測試,能提供時效性更高、敏感度更高的分流術療效評估,反映真正的臨床改善情況。有研究報道[8],分流手術僅能改善iNPH患者的記憶和精神癥狀,執行功能損傷常呈不可逆狀態,這可能和某些神經通路的損傷有關。

排尿障礙常表現為尿急、尿潴留,它隨著疾病的發展而進展,臨床干預后改善不顯著,較步態及認知功能的恢復難度更大、周期更長[9]。

約44%～80%的iNPH患者存在一種或幾種合并癥[1, 10],包括高血壓、糖尿病、腦血管疾病及AD、 PD、額顳葉癡呆(frontotemporal dementia, FTD)、血管源性癡呆(vascular dementia, VaD)、進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)等神經退行性疾病。部分iNPH伴共病的其臨床及影像學表現與單純iNPH相似、甚至重合,無法通過常規的臨床手段進行鑒別。有文獻報道,無共病的iNPH患者分流術后改善率明顯高于有共病者[4]。因此,共病也是預測iNPH預后的一個重要因素。

2 多參數頭顱磁共振成像在iNPH臨床應用價值

多參數頭顱磁共振成像包括高清結構成像、相位對比法(phase-contrast, PC)腦脊液動力學定量成像、彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)、動脈自旋標記成像(arterial spin labeling, ASL)、血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent, BOLD)功能磁共振成像等,它們已被廣泛應用于腦結構和功能變化的診斷。iNPH患者的嚴重程度與腦組織受累程度相關[1, 11-15],而多參數頭顱磁共振成像可從宏觀結構、腦脊液動力學、血流灌注及神經網絡、功能連接等方面反映腦組織的結構和功能改變。

2.1iNPH頭顱磁共振結構影像特征iNPH患者頭顱磁共振圖像上出現的大腦高凸面蛛網膜下腔狹窄伴外側裂池擴張,這種不成比例蛛網膜下腔擴大的腦積水(disproportionately enlarged subarachnoid-space hydrocephalus, DESH)稱為DESH征。日本《特發性常壓腦積水的管理指南(第三版)：由日本正常壓力腦積水協會認可》認為DESH征是預測iNPH分流術效果的重要指標[1]。黃文君研究中發現[15],除DESH征外, Z-Evans指數(Z-Evansindex, Z-EI)、腦實質-腦室比(brain-to-ventricle ratio, BVR)、胼胝體角(callosalangle, CA)、側腦室中央部高徑(cella media width, CMW)、顳角徑(temporal horn width, THW)及額角垂直直徑(frontal horn vertical diameter, FHVD)等影像學標志物均對iNPH有很高的診斷和鑒別診斷能力。

2.2iNPH腦脊液流體動力學特征Yamada S[16]和Sartoretti T[17]等研究發現iNPH患者腦脊液搏動增加,在中腦導水管處尤為顯著,提示腦脊液處于高動力狀態,且此處腦脊液常呈反向流入腦室。腦脊液返流與高動力狀態相結合,可能會對室管膜產生額外的壓力和剪切力,進一步促進腦室擴張。結合搏出量、返流量、返流分數與腦室容積對iNPH病情評估具有相當的價值,有助于iNPH的診斷及鑒別。Yin LK[18]研究發現搏出量較高的患者從放液實驗中獲益的可能性更大,提示腦脊液動力學相關參數對iNPH放液實驗及分流術效果也有一定的預測價值。

2.3iNPH腦白質結構改變iNPH患者分流術后癥狀改善因人而異,可能與受壓腦組織的可塑性和周圍生化環境的差異相關[19]。Eleftheriou等[20]發現iNPH患者額葉白質、半卵圓中心各向異性分數值(fractional anisotropy, FA)明顯減低,丘腦、胼胝體壓部及內囊FA值增高。Huang W[11]對iNPH患者行DTI研究也發現,術前半卵圓中心FA值與認知改善顯著相關,丘腦FA值與步態、排尿改善顯著相關。

2.4iNPH磁共振血流灌注特點iNPH患者腦血流灌注率顯著低于正常老年人,其臨床癥狀可能與內側額葉及前部顳葉灌注減低有關。Ziegelitz等[14]用pCASL技術對iNPH研究發現,側腦室旁白質的腦血流量(cerebral blood flow, CBF)變化與臨床癥狀相關,放液實驗后額葉及側腦室旁白質的CBF增加與步態改善相關,提示iNPH患者腦室周圍實質代謝異常、微循環功能障礙。Ohmichi[21]和Virhammar[22]的團隊研究發現,在伴有DESH征的iNPH患者中,高凸面的高灌注特征有助于預測放液實驗和分流術療效。

Huang W[23]對入組的32例iNPH患者行ASL研究發現,分流術前大腦局部CBF可能與iNPH患者臨床癥狀及治療后癥狀改善相關,其中額葉的CBF降低與認知障礙嚴重程度相關;右側額葉、雙側距狀回、丘腦、胼胝體的低灌注狀態與步態障礙改善呈負相關;額中回、內側顳葉的低灌注狀態與術后認知改善相關;內側顳葉的低灌注狀態與術后步態改善相關。

2.5iNPH靜息態磁共振腦功能特征Khoo HM[12]研究發現, iNPH患者默認模式網絡(default mode network, DMN)的靜息態功能連接減低,且與臨床癥狀呈正相關。多個腦區功能連接(function connectivity, FC)的減低與iNPH嚴重程度相關,半球間連接減低與臨床癥狀具有顯著相關性[24]。Ogata等[13]通過BOLD結合DTI研究發現,功能連接異?？赡芘c白質結構受損有關,放液實驗后臨床癥狀改善可能緣于腦脊液引流后胼胝體白質受壓緩解。

3 iNPH腦脊液代謝學應用前景

近年來關于iNPH腦脊液代謝組學的研究較少, Yuki Nagata等[25]通過Welch’st檢驗、受試者工作特征(receiver operator characteristic, ROC)曲線分析和多元Lgistic回歸分析對81例AD和57例iNPH患者的腦脊液進行了代謝組學分析,發現腦脊液中有四個代謝物(絲氨酸、甘油酸酯、 Neu5Ac及2-HB)和AD生物標志物p-tau蛋白可能有助于區分AD和iNPH。

Abu Hamdeh[26]在對iNPH患者行分流術取皮質活檢、并對腦脊液的生物標志物研究中發現,腦脊液1-Aβ42可能與iNPH分流術療效呈負相關。XingY等[27]對iNPH的腦脊液生化研究表明,放液實驗結果與腦脊液的p/T-tau比值、腦脊液壓差和合并癥狀的多少呈“同心式”關系,提示腦脊液生物標志物與iNPH臨床癥狀、放液實驗結果存在相關性。

4 深度學習在神經退行性疾病的應用前景

深度學習(deep learning, DL)在各種醫學圖像分析中得到了大量的關注[35-36],旨在通過對大腦影像圖像數據的定量分析、提取高級特征,已在醫學應用方面顯示出其明顯的優勢?；谏疃葘W習的模型包括全連接神經網絡(fully connected neural network, FNN)、卷積神經網絡(convolutional neural network, CNN)、生成對抗網絡(generative adversarial network, GAN)、自動編碼器、深度信念網絡(deep belief network, DBN)、循環神經網絡(recurrent neural network, RNN)等。其中CNN是目前應用最廣泛的神經網絡體系結構,在圖像識別領域表現出色,可用于疾病的診斷和分類任務,提高了放射醫學的診斷效率[37]。

CNN目前已廣泛應用于臨床,在神經退行性疾病(以AD、 PD為主)的診斷和分期中顯示出較高的應用價值。Martinez-Murcia等[38]利用CNN提取與AD顯著相關的臨床變量及MRI圖像特征,有效輔助AD的診斷(準確率達84%),并對腦結構損傷與認知障礙之間的關系提供了一種新的解釋。Liu團隊[39]提出了一種新的多模型深度CNN分類框架,通過對海馬的分割和特征提取,達到僅使用T1W結構相即可判斷AD患者疾病狀態,能有效鑒別輕度認知障礙和AD。Taeho Jo等[40]總結了2013年1月至2018年7月發表的所有關于AD深度學習的研究文獻,發現基于CNN將多模態神經成像與生物標志物相結合,可對AD進行準確度更高的診斷和分期。Qiu S等[41]開發了一種新的深度學習框架,該模型將全卷積神經網絡(fully convolutional network, FCN)連接到傳統的多層感知器(multilayer perceptron, MLP),基于多個數據集、通過多模態輸入生成有助于AD診斷的細微神經成像信號,將深度學習和疾病的病理生理過程相聯系,并在AD的準確診斷過程中對個體風險進行精確、直觀的可視化觀察。

5 總結與展望

磁共振形態學、功能學以及腦脊液流體動力學已廣泛應用于iNPH診斷、放液實驗和分流術療效預測,未來還可助大數據分析和深度學習的方法,提高iNPH的早期診斷水平、提高放液實驗及分流術療效預測準確率,達到將iNPH診斷關口前移,為iNPH個性化治療提供精準方案。