雷公藤多苷對老年糖尿病腎病患者的療效觀察

安增梅,過源,董興剛

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院黃浦分院內分泌科 上海 200011

黎磊石等[1,2,3]1981年報道雷公藤治療腎臟病的蛋白尿療效佳,后經40余年的大量臨床實踐, 雷公藤多苷(tripterygium glycosides,TWG)現在已經成為治療糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)的主要藥物之一,但其對老年DN患者的血脂和血糖的影響少見文獻報道。人口老齡化的趨勢使老年DN的防治已經成為國內外研究的熱點之一,為此我們設立課題以探討TWG與老年DN患者血糖和血脂的關系及其臨床治療效果。

1 資料和方法

1.1一般資料納入標準： (1)入選病例均符合WHO 制定的糖尿病診斷[4]和Mogensen的DN分期標準[5]; (2)男女不限; (3)年齡60歲及以上; (4)無嚴重高血壓、酮癥酸中毒、感染或近期應用腎毒性藥物史, 6個月內未發生急性心腦血管事件; (5)尿白蛋白排泄率(albumin excretion rate,UAER)為>20 μg/min,或UAER>30 mg/d; (6)2周內未服用過ACEI類和ARB類藥物; (7)4周內未用影響血脂代謝的藥物; (8)不使用具有減少尿微量蛋白作用的鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT-2i)降糖藥; (9)簽署患者知情同意書者。

排除標準： (1)原發性腎小球疾病; (2)SLE或腫瘤患者; (3)感染或發熱的患者; (4)患有精神疾病不能合作者。

1.2研究設計及病例來源122例DN患者均為2017年1月—2018年12月原上海市第二人民醫院(現上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院黃浦分院)老年病科住院DN患者,其中男性58例,女性64例;年齡60 ～93歲,平均年齡(79.1±11.1)歲。方案得到了原上海第二人民醫院倫理委員會的批準和跟蹤檢查,倫理批號： No.2017002。

納入病例按照隨機數字表方法,隨機分為TWG組(n=61)、纈沙坦組(n=61)2組。TWG組平均年齡(79.0±9.2)歲;纈沙坦組平均年齡(78.3±10.4)歲,見表1。

由表1可以看出, (1)2組DN患者治療前的性別、年齡、 WBC、 FBG、 HbA1C、 LDL-C、 Scr、 SGPT等指標的組間比較差異無統計學意義 (P>0.05); (2)2組DN患者治療前的UAER指標組間比較差異有統計學意義(P<0.001)。

1.3治療方法(1)基礎治療： 2組DN患者治療前2周給予控制飲食和運動療法,口服降糖藥或皮下注射胰島素,空腹血糖(FBG)控制在6.0 ～7.0 mmol/L,餐后2 h血糖7.8 ～11.1 mmol/L, HbAlc <7.0%, (2)治療組予口服TWG(江蘇美通制藥有限公司,批號：Z32021007), 1 mg/(kg·d], tid; (3)對照組予口服纈沙坦膠囊(代文,諾華制藥,批文： H20040217), 80 mg/d。2組DN患者的療程均為8周。

1.4觀察指標與方法

1.4.1 療效評估 療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行)[6]中有關治療慢性腎炎和治療消渴病(DM)的標準制定DN的療效。

顯效：癥狀消失,UAER≤50%以上;有效：癥狀好轉,UAER水平稍改善;無效：癥狀無改善,UAER無變化。

1.4.2 觀察指標及檢測指標 (1)臨床癥狀 糖尿病腎病主要臨床癥狀如面浮肢腫等改善的情況。(2) 臨床生化指標：(a)尿微量白蛋白(Ualb), 用免疫比濁法測定,試劑盒由Beckman Couter公司提供,在Beckman Couter IMMAGE-800特定蛋白儀上完成。UAER(μg/min)=尿微量白蛋白濃度(μg/mL,)×24 h尿量(mL)/60 min×24 h。(b)血清肌酐(Scr)、血糖(FBG)、肝功能、血低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等,采用日本Hitachi 7600全自動生化分析儀。 (c)糖化血紅蛋白(HbA1c),應用HbA1c自動分析儀進行測定。(d)外周血白細胞計數等。(e)血壓、腎臟B超、心電圖、血常規、心率、體質量、脈氧、血壓等。

各項指標治療前及治療8周后各檢查1次。

表1 2組患者治療前臨床資料的比較[M (Ql, Qu)]

表1(續)

1.5統計學分析采用 SPSS 21.0 軟件進行統計學分析, 數據呈正態分布,以(均數±標準差)表示并進行t檢驗; 2組治療前后或組間的數據呈正態分布者進行配對t檢驗;數據為非正態分布者,使用中位數(四分位間距),使用Wilcoxon配對秩和檢驗或K-S秩和檢驗。計數資料使用例數和構成比描述,組間比較采用卡方檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1臨床療效比較觀察期間2組患者均完成相關治療,且臨床癥狀均有改善。TWG組61例,顯效38例,有效20例,無效3例,總有效率95.1%;纈沙坦組61例,顯效23例,有效32例,無效6例,總有效率90.2%, 2組總有效率比較差異無統計學意義 (P>0.05)。

2.2Ualb、 FBG、 HbA1c、 LDL-C等指標比較,詳見表2。

表2顯示(1)Scr： 2組治療后均下降(P<0.001),但組間比較差異無統計學意義(P>0.05); (2)WBC：TWG組治療后下降(P<0.001),纈沙坦組治療后無變化(P>0.05),組間比較差異也無統計學意義 (P>0.05)。(3)血LDL-C：2組治療前后差異均無統計學意義(P>0.05),組間比較也無差異(P>0.05)。(4)SGP：TWG組治療后升高(P<0.05),纈沙坦組治療后下降(P<0.05),組間比較差異無統計學意義 (P>0.05)。(5)UAER： 2組治療后均下降(P<0.001), TWG組降低比纈沙坦更明顯(P<0.001)。(6)血糖和糖化血紅蛋白：2組治療后均下降(P<0.001),但組間比較差異無統計學意義 (P>0.05)。

2.3患者不良反應比較表2中SGPT和WBC結果數值比較顯示, 2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。TWG組在第1和第8周時各1例有肝功能輕度損傷、 1例外周血白細胞下降,均在停藥后異常指標回復正常;而纈沙坦組未見肝功能損傷和外周血白細胞下降者,組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2組患者均未出現向心性肥胖,且心電圖、皮下瘀斑,血壓等均未見異常。

3 討論

根據第七次全國人口普查數據,全國60歲以上老年人口達2.64億人,占全國總人口的18.7%[7,8,9,10],因此老年DN的防治也成為國內外研究的熱點問題之一。雖然DN尚無特效的治療方法,但若及時、有效地合理使用雷公藤治療,可延緩早期老年糖尿病腎病的進展[5,11,12]。

我國《“十四五”中醫藥發展規劃》中提到加強新時期中醫藥工作,雷公藤在我國產地分布廣泛,來源豐富,不管是雷公藤生藥還是各種提取物都價格低廉。以TWG片為例,每天常用劑量是60 mg,一個月藥費幾十元,很親民。

表2 兩組患者療效指標治療前后和兩組間變化的比較[M (Ql, Qu)]

表2(續)

老年DN患者常常伴有其他老年性疾病,因此本課題設計時制定了嚴格的納入標準和排除標準,最大程度地減少了結果的干擾因素。

本課題為前瞻性隨機對照研究,選擇研究組TWG和對照組纈沙坦治療DN,隨訪時間設定為8周。從本組研究結果來分析, (1)兩組藥物均有降低UAER排泄的作用,并且TWG降低UAER排泄的作用更明顯,說明TWG降低老年DN患者蛋白尿的療效獨特。 (2)兩組治療后血糖和糖化血紅蛋白為較治療前下降,說明TWG不但對老年DN患者血糖的沒有不良影響,而且血糖有下降,這個結果由于病例數有限,尚待更多的循證醫學證據驗證。 (3)TWG對老年DN患者血LDL-C的沒有不良影響。 (4)本課題結果顯示TWG降低老年DN患者蛋白尿的療效十分顯著。但對于更長療程的遠期療效尚待進一步觀察研究,例如ARB藥物減少尿蛋白的作用機制為血壓良好控制及RASS系統的抑制,臨床上患者使用該類藥物后的尿蛋白排出減少一般需觀察時效大于3個月甚至更長[13,14]。

本課題組患者血糖控制無統計學差異,可排除血糖對于蛋白尿的影響。需要注意的是對于選擇不同的降糖治療本身,譬如使用鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT-2i)的患者,其尿微量蛋白可明顯下降[8]。本課題組患者均未使用降糖藥物鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT-2i)。迄今為止TWG對血糖的影響和作用報道不多,有TWG降低血糖的報道,也有TWG對血糖無降低作用的報道,尚待更多的循證醫學證據進一步驗證[11]。

老年DN患者使用TWG的安全性問題是需要關注的[13], TWG應用于臨床40多年的實踐經驗中總結出3種劑量。(1)TWG的傳統劑量：1mg/ (kg·d),臨床使用最多。(2)TWG的雙倍劑量： 2 mg/(kg·d),適用于病情嚴重者,近25年的臨床驗證了其安全性。(3)TWG的半量劑量： 0.5 mg/ (kg·d),多應用于聯合其他藥物使用的病例。

一般情況下,TWG的劑量與治療效果成正比[14],與不良反應也成正比。臨床應用證明老年DN患者使用TWG傳統劑量時其不良反應輕微,半量劑量時不良反應很少見,不推薦使用雙倍劑量。TWG雙倍劑量多用于大量蛋白尿的患者。

老年患者使用TWG之前,即使肝腎功能和血常規均正常,也應定期監測,因為存在潛在的肝腎功能不全、造血功能偏低的可能。

建議在開始使用的前3個月每月檢查1次。如果各項指標正常,3個月后每2至3個月復查1次。如果異常,應及時停藥,并及時對癥處理,一般不會造成嚴重的不良后果。

本課題組研究結果顯示TWG的不良反應少,TWG治療對老年DN患者血WBC和SGPT無嚴重不良影響。建議TWG治療過程中,應嚴密觀察,檢查血象、肝、腎功能及心電圖等[15,16]。

文獻報道[17,18,19,20]了TWG和纈沙坦作用機制的不同,ARB藥物減少尿蛋白的作用機制為血壓良好控制及RASS系統的抑制,患者使用該類藥物后的尿蛋白排出減少; TWG是從衛矛科植物雷公藤根提取精制而成,迄今為止我國已經發現了多種活性成分,臨床上治療DN效果佳的機制都與活性成分相關。TWG藥物作用機制比較復雜,主要的作用機制包括(1)TWG可通過改善氧化應激減輕DN的作用。(2)TWG能夠減少DN大鼠腎小球巨噬細胞浸潤,可通過抑制各種炎癥產物及信號通路來抑制炎癥反應,延緩DN大鼠的腎臟病變。(3)對于糖尿病環境下腎小球硬化,TWG可從調節系膜細胞、足細胞、內皮細胞三個方面來發揮抗腎小球硬化、降低DN蛋白尿的排泄的作用。

綜上所述,TWG治療老年DN患者有較好的臨床效果,能明顯降低尿微量白蛋白的排泄,改善老年DN患者臨床癥狀,TWG還有對降低血糖的作用,且對血脂無不良影響。

致謝：海軍軍醫大學統計學教研室在數據統計方面提供的幫助。