血清胱抑素C水平與前循環大血管閉塞患者機械取栓后無效再通的關聯性分析

李冠一, 張春陽, 李 弘, 楊 斌, 石秋艷, 楊炘諭

急性缺血性腦卒中是危害人類健康的嚴重疾病,已成為世界第二大死因,也是我國致殘和死亡的主要原因之一[1],特別是顱內大血管閉塞性腦卒中,其病死率和致殘率極高。對于急性大血管閉塞性缺血性腦卒中患者,靜脈溶栓再通率較低,療效欠佳。而血管內機械取栓術作為一種新型的大血管閉塞性缺血性腦卒中治療方法,其血管再通率優于單純溶栓治療[2],是腦前循環大血管閉塞所致急性缺血性腦卒中的推薦治療方法[3]。然而,在臨床實踐中發現,盡管血管內機械取栓術可實現血管完全再通[實現改良腦梗死溶栓血流分級系統(Modified Thrombolysis in Cerebral Infarction Score,mTICI)達2b級或3級],但仍有25%～50%患者的長期預后不佳[4]。也就是說,閉塞血管的再通也并不總是轉化為良好的結局,這種現象被稱為“無效再通”。胱抑素C(cystatin C,Cys C)是一種由120個氨基酸組成的蛋白質,由有核細胞產生,是一種必需的內源性組織蛋白酶抑制劑,主要用于反映腎功能。有研究表明,Cys C不僅可以評估腎功能,也與動脈粥樣硬化的發生、發展和預后有關[5]。近年有多項研究發現,血清Cys C水平與急性腦梗死的發生、發展及轉歸亦有關聯[6-7]。然而,血清Cys C是否與前循環大血管閉塞急性缺血性腦卒中患者機械取栓后的無效再通相關,目前尚不清楚。鑒此,本研究旨在通過分析前循環大血管閉塞急性缺血性腦卒中患者機械取栓后無效再通的影響因素,并分析血清Cys C水平對機械取栓治療后無效再通的預測作用?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年2月至2022年5月于華北理工大學附屬醫院神經重癥科行機械取栓術的急性前循環大血管閉塞的缺血性卒中患者110例。納入標準:(1)影像學檢查明確診斷為前循環大血管閉塞的急性缺血性腦卒中患者。(2)年齡≥18歲。(3)美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分≥6分,且Alberta卒中項目早期CT評分(Alberta Stroke Program Early CT Score,ASPECTS)≥6分。(4)發病至入院時間在6 h內;或發病至入院時間在6～24 h內,經CT灌注成像(computed tomography perfusion,CTP)或磁共振彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)評估,臨床癥狀嚴重程度與影像學表現不匹配,存在缺血半暗帶。(5)患者家屬對手術及術后風險知情并簽署手術同意書。(6)血管開通后mTICI達到2b級或3級。排除標準:(1)預計生存期<90 d。(2)合并其他嚴重疾病無法隨訪,或者術后3個月失訪者。(3)有活動性出血或有已知的出血傾向。(4)心、肝、腎功能不全。(5)閉塞血管再通失敗患者。于術后3個月對研究對象行改良Rankin量表(Modified Rankin Scale,mRS)評分,以mRS評分<3分者定義為有效再通組(49例),mRS評分≥3分者定義為無效再通組(61例)[8]。本研究經醫院醫學倫理委員會批準(20221108026)。

1.2治療方法 對符合急性缺血性腦卒中超早期靜脈溶栓治療適應證的患者給予靜脈溶栓治療。發病時間在3.0～4.5 h內的患者給予重組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療;發病時間在4.5～6.0 h內的患者給予尿激酶靜脈溶栓治療。靜脈溶栓后患者神經功能缺損癥狀改善不明顯或進一步惡化者行橋接機械取栓治療;超過靜脈溶栓時間窗以及存在靜脈溶栓禁忌證的患者行直接機械取栓治療。具體操作:采用改良Seldinger技術穿刺股動脈,置入8F動脈鞘,行主動脈弓及全腦血管造影,發現閉塞部位,送入8F導引導管及泥鰍導絲,在路徑圖指引下沿導引導管送入微導絲及微導管,穿過閉塞部位,沿微導管送入取栓支架,打開支架等待5 min,待支架與血栓充分接觸后,撤回支架及取栓裝置,取出血栓,取栓結束后再行造影明確血管再通情況。如果責任閉塞血管再通后前向血流不能維持,依據患者血管條件,可采取下列補救措施:(1)經微導管推注替羅非班及靜脈維持;(2)球囊成形;(3)支架植入。術中依據美國介入和治療神經放射學學會/介入放射學學會(American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/Society of Interventional Radiology,ASITN/SIR)側支循環改良評分量表[9]評價側支循環狀態,由2名神經內科介入醫師進行綜合評定。將ASITN/SIR分級為3～4級定義為側支循環良好,0～2級定義為側支循環不良。依據mTICI評價血管再通情況(血管再通定義:mTICI為2b級或3級)。于術后即刻、術后24 h復查顱腦CT,對無出血轉化的患者,術后24 h口服抗血小板聚集藥物,所有患者術后給予調脂、穩定斑塊及預防感染、臥床等處理,以避免相關并發癥發生。術后由康復科醫師根據患者病情給予肢體、吞咽功能等康復訓練。

1.3臨床資料收集 通過醫院電子病歷系統收集患者的臨床資料。(1)一般資料:包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、既往病史[高血壓病、糖尿病、高脂血癥、腦卒中/短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack,TIA)、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動等]。(2)術前指標:卒中分型[(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment,TOAST)分型][10]、入院時收縮壓和舒張壓、術前NIHSS評分、ASPECTS評分、靜脈溶栓情況等。(3)術中指標:發病至穿刺時間、閉塞血管部位、側支循環情況。(4)療效指標:穿刺成功至再通時間、出血轉化(定義為術后24 h內復查頭顱CT證實發生顱內出血,并引起神經功能惡化,NIHSS評分較惡化前增加4分以上[11-12])。(5)實驗室指標:采集患者入院時靜脈血3 ml,離心(3 000 r/min,10 min)后取上清液,應用美國貝克曼AU5800全自動生化分析儀測定血尿酸(uric acid,UA)、血清肌酐(creatinine,Cr)及葡萄糖(glucose,GLU)指標水平;血清Cys C水平采用免疫比濁法測定,試劑盒購自德國羅氏診斷有限公司。

2 結果

2.1兩組臨床資料比較 無效再通組術前血清Cys C、NIHSS評分高于有效再通組,術中側支循環不良人數比例大于有效再通組,ASPECTS評分低于有效再通組,穿刺至再通時間長于有效再通組,差異有統計學意義(P<0.05)。兩組其余指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

續表1

2.2無效再通的影響因素分析結果 以患者術后90 d時預后為因變量(有效再通=0,無效再通=1),以表1中有統計學意義的指標納作自變量進行多因素logistic回歸分析。結果顯示,術前較高的血清Cys C水平和NIHSS評分是前循環大血管閉塞急性缺血性腦卒中患者機械取栓后無效再通的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 機械取栓術后無效再通的多因素logistic回歸分析結果

2.3術前血清Cys C水平、NIHSS評分預測機械取栓術后患者無效再通的效能分析結果 ROC曲線分析結果顯示,術前血清Cys C水平及NIHSS評分均可應用于預測機械取栓術后患者無效再通(P<0.05),且聯合兩指標可進一步提高預測效能。見表3,圖1。

表3 術前血清Cys C水平、NIHSS評分預測機械取栓術后患者無效再通的ROC曲線分析結果

圖1 血清Cys C水平、NIHSS評分以及兩指標聯合預測機械取栓術后患者無效再通的ROC曲線圖

3 討論

3.1血管內機械取栓術是腦前循環大血管閉塞所致急性缺血性腦卒中的標準治療方法,隨著取栓設備的不斷改進,患者血管再通率已達77%[13]。van Horn等[14]針對123例完成mTICI 3級再灌注的患者進行了連續評估,發現54.5%的患者術后90 d的預后不佳,判定為無效再通,說明盡管實現了血管完全再通,但仍有一半以上的患者并未獲得良好的預后[15]。因此,探討無效再通的影響因素對于合理選擇急性缺血性腦卒中患者進行血管內機械取栓治療有重要意義。有研究顯示,年齡、性別、NIHSS評分與無效再通具有關聯性[16]。Kaginele等[17]發現,腦萎縮、腦白質疏松程度與無效再通有關,可評估患者卒中前腦功能狀態。Zang等[18]也發現基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、腱糖蛋白-C(tenascin-C,TN-C)、硫氧還蛋白、血管性血友病因子裂解酶(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif,member 13,ADAMTS13)、明膠蛋白等生物標志物也與無效再通具有關聯性。

3.2Cys C作為一種反映腎功能的生物標志物,在調節血管壁蛋白酶、抗蛋白酶活性以及調節細胞死亡等方面發揮著重要作用[19]。有研究表明,Cys C水平與冠心病的嚴重程度相關[20-21]。Mathews等[22]發現,阿爾茨海默病患者腦脊液的Cys C水平是血清中的5倍,提示其在中樞神經系統疾病的發生、發展中起到重要作用。Ren等[23]發現,較高的Cys C水平與癥狀性頸總動脈狹窄、頸動脈斑塊形成和顱外動脈狹窄相關。也有學者發現,較高的血清Cys C水平可能是缺血性卒中的危險因素,尤其是在急性缺血性卒中和亞臨床腦梗死中[24],且血清Cys C水平與急性腦梗死嚴重程度及預后也有一定關聯性[25-26]。本研究結果也顯示,較高的血清Cys C水平是前循環大血管閉塞急性缺血性腦卒中患者行機械取栓術后發生無效再通的獨立危險因素。NIHSS評分可反映神經功能缺損程度[27],評分越高,提示神經功能缺損程度越重。本研究結果顯示,較高的NIHSS評分也是機械取栓術后患者發生無效再通的獨立危險因素,且NIHSS評分聯合血清Cys C能有效預測無效再通的發生,其靈敏度和特異度均在90%以上。

3.3目前,血清Cys C水平升高與無效再通發生的具體機制尚不明確,考慮與以下兩個方面有關:(1)Cys C作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑,可與組織蛋白酶相互作用,維持動脈內膜下細胞外基質沉積和降解之間的動態平衡。一旦這種平衡被打破,升高的Cys C反映了炎癥狀態的增加,繼而增加了動脈粥樣硬化斑塊的脆弱性,斑塊破裂、血栓并發癥的發生風險升高[28]。(2)Cys C是一種炎癥介質,廣泛參與各種炎癥過程[29]。急性缺血性腦卒中后可誘發一系列炎癥級聯反應,尤其大血管閉塞患者,缺血范圍大,臨床癥狀重,行血管內機械取栓治療開通閉塞血管后更容易出現缺血后的再灌注損傷[30],直接影響了急性缺血性腦卒中患者的預后。

3.4本研究亦存在一定的局限性:(1)本研究為回顧性研究,樣本量較小,且可能存在地區差異。(2)研究僅檢測了患者入院時的Cys C水平,未能動態監測其變化情況。(3)大部分患者通過電話隨訪形式進行預后評估,這可能會存在一定的主觀個體差異。

綜上所述,血清Cys C水平對前循環大血管閉塞急性缺血性腦卒中患者機械取栓后無效再通具有關聯性,其聯合NIHSS評分能有效預測無效再通的發生,但研究結論仍有待進一步驗證。期望能通過前瞻性、多中心研究發現更多的預測因子,通過構建預測模型提高風險預警效能,早期識別風險患者并及時予以干預,以改善其預后。