以頸部淋巴結轉移為首發癥狀的前列腺癌伴甲狀腺癌一例

鐘麗娟, 彭麗琳, 楊 波, 陸元志

1 病例介紹

患者,男,65歲,因“發現左側頸部腫物半個多月”于2021年6月30日到暨南大學附屬第一醫院就診。入院時患者無發熱、乏力,頸部及上肢活動自如。體格檢查發現左側頸部可觸及一腫物,大小約3.0 cm×3.0 cm,腫物邊緣較清楚,活動度欠佳,局部皮膚無紅腫或破潰?；颊呒韧懈哐獕翰∈范嗄?規律服藥,個人史、婚育史及家族遺傳疾病史無特殊。入院時檢驗結果示:促甲狀腺激素(TSH)2.79 mIU/L,游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)5.12 pmol/L,游離甲狀腺素(FT4)12.57 pmol/L。甲狀腺球蛋白(TG)、降鈣素、癌胚抗原(CEA)和抗甲狀腺球蛋白抗體均正常。彩色超聲提示甲狀腺右葉內低回聲區及甲狀腺左葉低回聲結節,但性質待定(C-TIRADS4b類)。左側頸部淋巴結腫大。CT檢查結果顯示:雙側頸部多發淋巴結腫大;甲狀腺右葉低密度影。結合相關檢查,臨床診斷為甲狀腺惡性腫瘤,左頸部淋巴腫大不排除其他來源病變。2021年7月4日行甲狀腺癌根治術及左側頸部淋巴結活檢術。術后病理結果示:(1)甲狀腺右葉甲狀腺微小乳頭狀癌,腫瘤直徑約3 mm。免疫組化結果示:癌組織表達CK19、TG和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(galectin-3),甲狀腺過氧化物酶(TPO)(-),BRAF(弱+),Ki67約1%(+)。(2)左頸淋巴結:淋巴結結構破壞,見中-重度異型上皮樣細胞呈腺樣、篩狀、巢狀、條索狀排列,細胞核圓形或卵圓形,核仁明顯,核分裂象易見(見圖1?)。免疫組化結果(見圖1??):異型細胞表達前列腺磷酸酶(PAP)、前列腺特異性抗原(PSA)、CK8、ERG和CK19,不表達TPO、TTF-1、TG、Glypican-3、CK7、CK20、CDX-2、肝細胞(hepatocyte)石蠟抗原和P63,Ki67熱點區約為50%(+)。符合淋巴結轉移性腺癌,傾向前列腺來源。術后完善相關腫瘤標志物及影像學檢查,結果顯示:游離PSA(百分比值0.18)、PAP(24.99 ng/ml)和總PSA(71.14 ng/ml)均升高。盆腔MRI與PET-CT考慮前列腺癌(prostate cancer,PCa)可能性大(見圖2)。前列腺穿刺活檢病理診斷:前列腺腺泡型腺癌,Gleason評分9分,WHO/ISUP 5級(見圖1?)。

?淋巴結腫瘤組織呈巢團狀、腺管樣排列(×200);?淋巴結腫瘤組織PSA表達陽性(×100);?淋巴結腫瘤組織Ki67高表達(×100);?前列腺腫瘤組織腺體分化不良、融合,部分呈單個細胞及細胞條索狀(×200)

PET-CT顯示前列腺形態不規則,右后方見結節狀糖代謝增高灶,SUVmax約5.9,大小約2.5 cm×1.9 cm

2 討論

2.1PCa是全球男性癌癥死亡的常見癌癥,我國近

年來發病率平均每年增加2.6%[1]。PCa最常見的轉移部位是骨骼、遠處淋巴結、肝臟和胸部[2]。頸部淋巴結作為非區域淋巴結轉移的情況罕見,文獻報道其轉移發生率僅為0.25%～1.00%[3],且多數發生于左頸部淋巴結,右側較少累及[4]。其中鎖骨上、縱隔、肺和腹膜后轉移很少作為晚期PCa的初始表現發生[5]。研究顯示,大多數累及頸部淋巴結的轉移性腫瘤來自上呼吸道、頭頸部的癌癥,PCa中頸部淋巴結受累的情況少見[6-9]。

2.2多發性原發癌是指體內產生2種或2種以上互不相干的惡性腫瘤,又稱多原發癌或重復癌。據文獻報道,在1 104 269例癌癥患者中多發性原發癌患病率為0.73%～11.70%[10]。多發性原發癌患者常見的同步腫瘤部位為乳腺-乳腺、肺-肺、膀胱-前列腺和子宮-卵巢[11]。PCa合并甲狀腺癌的多發性原發癌少見,一項研究表明1 102例PCa患者中僅發現5例(0.45%)合并甲狀腺癌發生[12]。本例患者無明顯泌尿系統疾病的臨床癥狀及體征,僅因發現頸部淋巴結腫大就診。臨床診斷首先懷疑甲狀腺病變,在甲狀腺近全切除術和淋巴結活檢術中,發現PCa淋巴結轉移。在患者沒有泌尿系統特殊癥狀或血清學腫瘤標志物改變情況下,以頸部淋巴結轉移為主要表現的PCa,臨床難以明確,需要結合血清PSA等標志物檢測、活檢組織和免疫組織化學檢測等進行診斷。

2.3PCa淋巴結轉移患者預后較差,但目前分子機制尚未完全闡明。新近癌癥基因組圖結果顯示:TMPRSS2-ERG、PTEN、MYC、TP53、RB、SPOP和FOXA1等基因變異是驅動PCa發生的關鍵因素,而AR基因擴增或突變及TP53突變在復發/轉移性PCa組織中進一步富集[13]。一項包含約25 000例泛癌組學研究數據證實,PCa器官特異性轉移具有相對特異的基因變異譜,如發生骨轉移的PCa主要與AR擴增、PTEN缺失有關,但少見TMPRSS2-ERG融合;肝轉移的PCa卻富集了常見抑癌基因失活,包括PTEN與RB1缺失及APC基因突變;腦轉移患者出現高頻AR擴增和NOTCH通路改變,而肺轉移患者病變發現高頻的APC和CTNNB1突變,提示Wnt通路異常激活是主要的驅動力量[14]。而遠處淋巴結轉移與TP53突變及TMPRSS2-ERG融合關系密切[15]。本例患者病變組織有待于二代基因測序(next generation sequencing,NGS)明確其基因變異譜特征。

2.4就病理診斷而言,由于鏡下不典型的形態改變、穿刺組織小及缺乏典型臨床特征,PCa頸部淋巴結轉移的診斷容易忽略,免疫組織化學檢測相關標志物將有助于診斷。頸部淋巴結轉移癌還需鑒別其他部位來源的惡性腫瘤:(1)消化道來源的腺癌:免疫組化CEA、CDX-2、CK20陽性表達,PSA和P504S不表達。(2)肺腺癌或鱗癌轉移:免疫組化TTF-1、CK7、NapsinA、P63或P40陽性表達。(3)惡性黑色素瘤:HMB45和S-100表達陽性。(4)頭頸部來源腫瘤:常見甲狀腺癌轉移,可表達TTF-1、CK19和galectin-3等。本例患者B超結果提示甲狀腺存在病變,因此容易考慮為甲狀腺癌轉移。

2.5本病例中甲狀腺病變具有典型乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)特征。鏡下見癌細胞呈乳頭狀突起伴毛玻璃樣細胞核和核溝等特征。分子水平上,BRAFV600E突變是PTC最常見的驅動變異,其次是RAS基因突變(NRAS,HRAS和KRAS)。另外,TERT啟動子突變(TERTC228T)與PTC進展及遠處轉移有關,可能成為預測PTC復發的重要標志物之一[16],而P53、PTEN等基因突變在很大程度上參與PTC演進。在所有多發性原發癌患者中,常見BRCA2、BRCA1、CHEK2、ATM和MSH6胚系基因變異致病[17]。關于PCa和甲狀腺癌共同發生的基因變異目前鮮見關聯性文獻報道。本例患者同時存在2種惡性腫瘤,是否存在胚系基因變異有待進一步研究。

綜上所述,PCa頸部淋巴結轉移合并甲狀腺癌同時發生十分罕見,當遇到以淋巴結腫大為首發癥狀的老年男性患者,即使患者存在甲狀腺癌或者其他原發性癌,而無明顯泌尿系統癥狀體征時,也需要高度警惕多發性原發癌的可能性。結合血清學標志物及病理形態特征和免疫組化明確診斷。此外,進一步關注PCa分子/基因變異特征,將有助于臨床個體化精準治療、預后判斷及全程管理。