視神經脊髓炎譜系疾病患者甲狀腺細胞內容物抗體和水通道蛋白4抗體分布與疾病復發的相關性

李歡 凌演演 金善

視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)是一種自身免疫介導的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病,以視神經、脊髓受累為主,其致殘性、復發性高,3年復發率可達90%[1-2]。水通道蛋白4抗體(anti-aquaporin 4-immunoglobulin,AQP4-IgG)為NMOSD患者的主要致病抗體,部分患者可在血和腦脊液中同時檢測到AQP4-IgG。此外,AQP4-IgG陽性NMOSD患者常合并系統性自身免疫病抗體,如抗核抗體(ANA)、抗干燥綜合征抗體(包括SSA、SSB)、甲狀腺細胞內容物抗體〔包括甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)〕[1]。而部分伴有系統性自身免疫病抗體陽性的NMOSD患者并未表現出與抗體相對應的臨床癥狀和體征,因此明確NMOSD是否與系統性自身免疫病共病存在困難。目前系統性自身免疫病抗體及血和腦脊液AQP4-IgG陽性分布在NMOSD的病程中的作用尚不明確。本研究探討了甲狀腺細胞內容物抗體、血和腦脊液AQP4-IgG陽性分布在AQP4-IgG陽性NMOSD復發中的相關性。

1 對象和方法

1.1 對象收集2011年至2018年解放軍第960醫院神經內科NMOSD診治隨訪數據庫中AQP4-IgG陽性NMOSD患者共50例,其中男12例(24%),女38例(76%),年齡21～74歲。入組標準:(1)符合2015年國際視神經脊髓炎治療小組(IPND)制定的AQP4-IgG陽性NMOSD診斷標準[3];(2)均完成血和腦脊液AQP4-IgG檢測以及甲狀腺細胞內容物抗體、抗核抗體譜(ANAs)檢測;(3)發病急性期均經過糖皮質激素、免疫球蛋白等治療,緩解期給予糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療,定期隨訪≥3年且臨床資料完善;(4)患者知情并簽署知情同意書,自愿參加臨床研究。排除標準:(1)AQP4-IgG陰性、髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)抗體陽性NMOSD患者及其他脫髓鞘疾病,如多發性硬化、急性播散性腦脊髓炎、假瘤性脫髓鞘病等;(2)兒童NMOSD患者(<12歲);(3)緩解期未接受免疫抑制劑治療、免疫抑制劑治療不足3年、應用利妥昔單抗等B細胞清除劑治療的患者;(4)與自身免疫性甲狀腺疾病(如Graves病、橋本甲狀腺炎等)、系統性紅斑狼瘡及干燥綜合征共病患者;(5)失訪者。50例AQP4-IgG陽性NMOSD患者中復發15例(30%),未復發35例(70%),其中女性患者復發14例(36.8%),男性復發1例(8.3%)。初次發病時臨床表現為視神經炎2例(4%),急性脊髓炎15例(30%),視神經炎合并急性脊髓炎28例(56%),急性脊髓炎合并延髓最后區綜合征4例(8%),急性腦干綜合征1例(2%)。既往有高血壓6例(12%),糖尿病4例(8%),冠心病3例(6%),腦血管病1例(2%),痛風1例(2%)。本研究獲得醫院倫理委員會批準〔倫理批號:(2022)科研倫理審第(41)號〕。

1.2 方法收集患者的年齡、性別、臨床表現、既往是否合并基礎病、血紅蛋白、ANAs、磁共振受累部位、血和腦脊液AQP4-IgG陽性分布及甲狀腺細胞內容物抗體等指標。其中ANAs檢測采用間接免疫熒光法,如滴度大于1∶160則應用免疫印跡法分型;AQP4-IgG采用基于細胞轉染的間接免疫熒光法(CBA)檢測,血清AQP4-IgG滴度≥1∶10定義為陽性,腦脊液AQP4-IgG滴度≥1∶1定義為陽性;TPOAb及TgAb采用電化學發光免疫分析法檢測。根據患者出院后隨訪3年內是否存在NMOSD復發,將患者分為復發組和未復發組,比較兩組臨床資料的差異。

1.3 統計學處理應用SPSS 22.0軟件進行分析,符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示,兩均數間比較采用t檢驗;非正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距表示,兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗;計數資料采用卡方檢驗(如1≤理論數<5且總觀察數≥40時,則采用校正卡方檢驗;當理論數<1時,采用Fisher精確概率法)。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床特征及血紅蛋白水平比較50例AQP4-IgG陽性NMOSD患者復發組和未復發組患者在年齡、性別構成以及初次發病臨床表現、既往史比例比較均無統計學差異(P>0.05)。與未復發組比較,復發組患者血紅蛋白水平降低(P<0.05)。結果見表1。

表1 AQP4-IgG陽性NMOSD患者復發者與未復發者臨床特征及血紅蛋白水平比較

2.2 兩組患者磁共振受累部位比較50例AQP4-IgG陽性的NMOSD患者發病時磁共振檢查以頸段和胸段同時受累為主,為22例(44%),其次為頸段18例(36%)和胸段10例(20%)。復發組和未復發組患者磁共振檢查受累部位構成無統計學差異(P>0.05)。結果見表2。

表2 AQP4-IgG陽性NMOSD患者磁共振受累部位比較〔n(%)〕

2.3 兩組患者抗體情況比較復發組和未復發組患者ANAs陽性比例以及TgAb水平比較均無統計學差異(P>0.05);與未復發組比較,復發組患者血和腦脊液AQP4-IgG同時陽性比例高(P<0.05),TPOAb水平高(P<0.05)。結果見表3。

表3 AQP4-IgG陽性 NMOSD患者抗體檢查結果比較

3 討論

NMOSD臨床癥狀以視神經炎、急性脊髓炎為主要表現,而延髓最后區綜合征、急性腦干綜合征則相對較少。女性NMOSD患病率、復發率均比男性高[1-2]。本組50例AQP4-IgG陽性NMOSD患者男女比例約為1∶3,女性復發率明顯比男性復發率高,與文獻報道一致。復發組與未復發組患者合并高血壓病、糖尿病等基礎病比例無統計學差異,而復發組患者血紅蛋白水平較未復發組低,其原因可能與復發組女性比例較高有關(女性血紅蛋白水平較男性偏低)。臨床研究發現,免疫抑制劑如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯及靶向藥物如利妥昔單抗等可降低NMOSD的復發率[1,4]。本研究50例AQP4-IgG陽性NMOSD患者緩解期均規范給予糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療后總體復發率為30%,提示臨床緩解期規范的治療能減少疾病的復發。

臨床觀察發現,AQP4-IgG陽性NMOSD患者常合并SSA、SSB、TPOAb和TgAb等系統性自身免疫病抗體。在AQP4-IgG陽性NMOSD患者中表現為ANAs異常的比例較高,其中SSA抗體是最常見的系統性自身免疫病抗體[5]。Akaishi等[6]研究結果顯示,在300例AQP4-IgG血清陽性的NMOSD患者中,26.3%的患者抗SSA抗體陽性。目前有關ANAs在AQP4-IgG陽性NMOSD患者復發中的確切作用尚不清楚。Park等[7]研究發現SSA抗體對AQP4-IgG陽性NMOSD患者的疾病復發并無統計學影響,這與本研究結果一致。TPOAb和TgAb是反映自身免疫性甲狀腺疾病的兩種重要的抗體,由CD4+輔助性T細胞介導的B細胞反應產生,此反應與產生AQP4-IgG的免疫反應在免疫機制上有一定重疊性[8]。Wang等[9]研究發現,NMOSD患者血清TPOAb、TgAb陽性率明顯高于健康人群;TPOAb、TgAb表位和髓鞘表位之間可能通過分子模擬機制形成免疫復合物,激活免疫系統誘導脫髓鞘促使NMOSD發病。本研究發現,復發組AQP4-IgG陽性NMOSD患者TPOAb水平較未復發組明顯增高,提示TPOAb在NMOSD的發病及復發中均有一定作用。

AQP4-IgG是導致 NMOSD發病的重要原因。AQP4主要表達于腦和脊髓星形膠質細胞足突,在血腦屏障對水的運輸過程中具有重要作用[10],AQP4-IgG可導致星形膠質細胞足突腫脹及血腦屏障損傷,這可能是AQP4-IgG陽性NMOSD的發病機制。有研究發現,腦脊液AQP4-IgG滴度與血清AQP4-IgG滴度明顯相關,且高滴度的AQP4-IgG(>1∶100)是NMOSD復發的影響因素[11-12]。但目前有關血和腦脊液AQP4-IgG陽性分布情況與AQP4-IgG陽性NMOSD疾病復發的相關性尚無定論。本研究結果顯示,復發組患者血和腦脊液AQP4-IgG同時陽性患者比例高于未復發組,提示血和腦脊液AQP4-IgG同時陽性的患者可能血腦屏障的損傷更為嚴重,但其是否是NMOSD易復發的機制之一尚有待于進一步探討。

綜上所述,本研究結果顯示,TPOAb升高及血和腦脊液AQP4-IgG同時陽性與AQP4-IgG陽性NMOSD復發存在相關性,而TgAb、ANAs與AQP4-IgG陽性NMOSD的復發無相關性。對于TPOAb升高及血和腦脊液AQP4-IgG同時陽性的患者,盡早給予免疫抑制劑治療可能是預防復發的關鍵。由于該研究樣本量較少,且為單中心研究,有關甲狀腺細胞內容物抗體以及AQP4-IgG分布與NMOSD復發的確切關系尚需多中心、大樣本研究進一步證實。