不同劑量非布司他治療痛風伴高尿酸血癥的療效觀察及影響因素分析Δ

李治綱,劉珊珊,潘明珍,周春燕,史迎新,何 福#

(1.喀什地區第二人民醫院藥學部,新疆 喀什844000; 2.喀什地區第二人民醫院腎病科,新疆 喀什 844000)

高尿酸血癥指人體血尿酸水平過高而誘發的機體狀態,隨著近年來我國居民生活水平提升、老齡化進程加劇,該病出現高患病率、年輕化趨勢[1]。痛風為常見代謝性疾之一,與嘌呤代謝障礙有關。研究結果證實,高尿酸血癥是痛風生理、病理基礎,痛風伴高尿酸血癥病情若未及時控制,可引起肝腎功能損害、關節破壞和心腦血管意外,嚴重危害患者健康[2]。非布司他為新型降尿酸藥,具有安全性高、降尿酸快等優勢,在臨床上已得到廣泛應用[3]。但其用法、用量目前仍無統一標準。痛風達標治療是歐洲抗風濕病聯盟首次提出的理念,要求降尿酸治療需使血尿酸<360 μmol/L,從而溶解尿酸鹽結晶,并抑制新結晶形成[4]。目前,臨床對痛風達標治療的研究頗多[5]。然而其達標率仍不甚理想。鑒于此,本研究通過觀察不同劑量非布司他在痛風伴高尿酸血癥中的應用效果,并分析影響其療效的相關因素,旨在為臨床防治痛風提供參考依據,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究經我院倫理委員會審核批準(批件號:KY20200228107)。選取2020年3月至2022年2月我院收治的痛風伴高尿酸血癥患者146例。納入標準:符合《中國高尿酸血癥與痛風診療指南(2019)》[6]中痛風伴高尿酸血癥的診斷標準,血尿酸>460 μmol/L;近2個月無降尿酸藥服用史;患者知情本研究,簽署同意書。排除標準:合并腹膜透析、尿毒癥和血液透析等患者;伴類風濕關節炎、風濕性關節炎、感染性疾病、心腦血管疾病或精神疾病者;妊娠期、哺乳期女性。

采用隨機數字表法將所有患者分為A組、B組,各73例。A組患者中,女性21例,男性52例;病程1～10年,平均(5.43±2.01)年;年齡32～74歲,平均(53.28±9.76)歲。B組患者中,女性24例,男性49例;病程2～9年,平均(5.76±1.48)年;年齡34～72歲,平均(52.65±9.12)歲。兩組患者的一般資料均衡可比。

1.2 方法

A組患者以小劑量非布司他片(規格:40 mg)治療,1次40 mg,口服,1日1次。B組患者以大劑量非布司他片(規格同上)治療,1次80 mg,口服,1日1次。兩組患者均持續治療12周。

1.3 觀察指標

(1)觀察治療前后兩組患者尿酸達標情況及血尿酸水平,尿酸達標指血尿酸<360 μmol/L。(2)治療前后分別取兩組患者空腹靜脈血2 mL,離心后分離血清,以酶聯免疫吸附試驗測定過氧化物酶(MPO)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細胞介素6(IL-6)水平,試劑盒由上海嵐派生物科技有限公司提供。(3)記錄治療期間兩組患者不良反應發生情況。(4)自行設計痛風達標治療調查表,收集患者年齡、性別、體重指數、病程、合并癥、吸煙史、飲酒史、飲水情況、運動情況及實驗室檢查結果(白細胞計數、血紅蛋白、腎功能、肝功能、尿pH和尿蛋白等),比較不同臨床特征資料患者的尿酸達標率。(5)痛風伴高尿酸血癥尿酸達標率的多因素分析。

1.4 療效評定標準

顯效:臨床體征或癥狀消失,血尿酸<360 μmol/L或降低>35%,關節功能正常;有效:關節功能及臨床特征有所改善,血尿酸為360～440 μmol/L或降低20%～35%;無效:關節功能及臨床特征無明顯改善,血尿酸>440 μmol/L或降低<20%[7]?？傆行?(顯效病例數+有效病例數)/總病例數×100%。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 療效

A組患者的總有效率為89.04%,與B組的91.78%比較,差異無統計學意義(χ2=0.316,P=0.574),見表1。

表1 兩組患者療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 尿酸達標情況及血尿酸水平

治療后,兩組患者的血尿酸水平較治療前明顯降低,差異均有統計學意義(P<0.05);但治療前后兩組患者尿酸達標率及血尿酸水平組間比較,差異均無統計學差異(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者尿酸達標情況及血尿酸水平比較Tab 2 Comparison of uric acid compliance rate and uric acid level between two groups

2.3 炎癥因子水平變化

治療后,兩組患者的MPO、TNF-α和IL-6水平較治療前明顯降低,差異均有統計學意義(P<0.05);治療前后,兩組患者MPO、TNF-α和IL-6水平組間比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表3。

2.4 不良反應

治療過程中,A組患者出現1例關節疼痛;B組患者出現1例惡心,1例氨基轉移酶水平升高;對癥處理后緩解,均未見明顯不良反應。

2.5 臨床特征資料不同的患者尿酸達標率比較

不飲酒、飲水≥2 000 mL/d、運動≥5次/周及肝功能正?；颊叩哪蛩徇_標率高于飲酒、飲水<2 000 mL/d、運動<5次/周及肝功能異常者,差異均有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 臨床特征資料不同的患者尿酸達標率比較Tab 4 Comparison of uric acid compliance rate of patients with different clinical characteristics

2.6 痛風伴高尿酸血癥尿酸達標率的多因素分析

以痛風伴高尿酸血癥尿酸達標率(實際值)為因變量,表4中差異有統計學意義的項目為自變量(飲酒:是=1,否=0;飲水:<2 000 mL/d=1,≥2 000 mL/d=2;運動:<5次/周=1,≥5次/周=2;肝功能:異常=1,正常=0),納入Logistic回歸模型,結果顯示,飲酒、飲水情況、運動情況及肝功能與痛風伴高尿酸血癥患者的尿酸達標率有關(P<0.05),見表5。

表5 痛風伴高尿酸血癥尿酸達標率的多因素分析Tab 5 Multivariate analysis of uric acid compliance rate of gout with hyperuricemia

3 討論

痛風伴高尿酸血癥是常見的慢性代謝異常性疾病,多發于中年男性,若未及時診治,極易引發高尿酸血癥腎病、尿路結石,增加治療難度[8]。既往常通過別嘌呤醇進行治療,但其不僅會抑制尿酸形成,還可抑制其他酶合成,且不良反應多,應用有明顯限制[9]。因此,尋求更加高效、安全的降尿酸藥有積極意義。

非布司他屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑,能口服吸收,不影響正常嘌呤、嘧啶代謝,生物利用度高,可特異性抑制氧化型、還原型黃嘌呤氧化酶,促進尿酸排泄,減少尿酸形成,從而達到降尿酸效果[10-11]。文獻報道,非布司他能明顯減輕腎功能損害,相較于別嘌呤醇,其降尿酸效果更佳[12]。本研究結果顯示,40 mg非布司他治療的總有效率為89.04%,而80 mg非布司他治療的總有效率為91.78%,且治療后兩組患者血尿酸水平均顯著降低。提示不同劑量非布司他均可達到理想的降尿酸效果。本研究結果還顯示,治療過程中,兩組患者均未見明顯不良反應,A組患者僅出現1例關節疼痛,B組患者出現氨基轉移酶水平升高、惡心各1例,對癥處理后緩解。表明不同劑量非布司他治療痛風伴高尿酸血癥的安全性均較高。其原因在于非布司他可特異性抑制黃嘌呤氧化酶,故藥品不良反應發生風險較低,療效更佳[13]。

研究結果證實,痛風伴高尿酸血癥能促進氧自由基合成、脂質過氧化和血小板聚集、黏附,參與炎癥反應,產生一系列炎癥因子[14]。MPO為血紅素蛋白酶,含有血紅素輔基,主要由中性粒細胞或部分巨噬細胞分泌,其表達能反映人體炎癥狀態,是目前炎癥反應常用評價指標[15]。TNF-α是涉及系統性炎癥的細胞因子之一,有研究結果指出,痛風伴高尿酸血癥患者常伴有TNF-α高表達[16]。IL-6與炎癥高度相關,不僅能誘導C反應蛋白合成,且其表達升高能刺激巨噬細胞分泌、釋放大量炎癥因子,如TNF-α[17]。本研究結果顯示,治療后,兩組患者的血清MPO、TNF-α和IL-6水平均較治療前明顯降低,差異有統計學意義(P<0.05),但組間比較的差異無統計學意義(P>0.05)。提示不同劑量非布司他均能明顯抑制血清MPO、TNF-α和IL-6表達。其原因在于非布司他除降尿酸外,還可提高痛風患者抗氧化、抗炎功能,增強胰島素敏感性,因此可抑制痛風伴高尿酸血癥患者的炎癥因子表達,減輕炎癥反應。

規范達標的治療配合科學有效的管理能顯著降低患者尿酸水平,改善預后。然而,因部分患者對飲食、尿酸達標治療的認知不足,我國的痛風治療效果仍然欠佳,國家風濕病數據中心報道,治療3個月后痛風患者尿酸達標率僅為29.12%,而治療6個月后尿酸達標率也僅38.20%[18]。因此,深入探討影響痛風治療效果的有關原因,制定針對性干預措施顯得十分關鍵。本研究中發現,肝功能異常是痛風伴高尿酸血癥患者尿酸達標率的獨立危險因素,與相關研究結果一致[19]。分析原因:嘌呤核苷酸合成途徑包括補救合成、從頭合成,補救合成指利用飲食或細胞內降解的核苷酸合成核苷酸;從頭合成指通過前體分子生成核苷酸,外源性、內源性嘌呤通過肝臟代謝合成尿酸[20]。而肝功能異常者,嘌呤代謝過程可能由于某一特定酶活性改變增加尿酸合成,降低尿酸達標率。另外,本研究還發現,飲酒是痛風伴高尿酸血癥患者尿酸達標率的危險因素,而運動≥5次/周、飲水≥2 000 mL/d是其保護因素。分析原因:(1)乙醇能加快嘌呤合成,增加尿酸合成量;乙醇代謝不僅需消耗三磷酸腺苷,還可形成大量乳酸,而三磷酸腺苷分解可形成尿酸,乳酸能抑制尿酸排泄,使尿酸水平升高[21]。(2)大量飲水利于尿酸排泄,可明顯降低尿酸水平。同時,堅持有氧運動能增加血磷含量,減少三磷酸腺苷及其代謝產物,提高三磷酸腺苷周轉率,降低尿酸水平[22]。因此,適度運動、增加飲水量有利于降尿酸。

綜上所述,不同劑量非布司他治療痛風伴高尿酸血癥患者均具有良好療效,可抑制炎癥因子表達,降低血尿酸水平,且可保證治療安全性;其療效影響因素包括飲水量、運動情況、飲酒和肝功能,據此加強疾病管理,根據個體情況,制定針對性的診療方案,有益于提高療效,改善疾病預后。