局灶性癲癇患者停用抗癲癇藥后的復發風險研究Δ

成孝林,袁 文

(1.鹽城市第四人民醫院藥劑科,江蘇 鹽城 224003; 2.鹽城市第四人民醫院神經科,江蘇 鹽城 224003)

癲癇是一種以反復發作為特征的慢性神經系統疾病,需要長期使用抗癲癇藥物(antiepileptic drugs,AED)治療;然而,AED的長期治療會導致患者出現一系列不良反應,降低生活質量,增加患者及其家人的經濟負擔[1]。約2/3的新診斷癲癇患者使用AED治療后癲癇發作可得到有效控制,但實際臨床中的關鍵問題是何時停止藥物治療,以及預防停藥相關的癲癇復發及不良反應[2]。有指南建議,在至少2年的癲癇發作控制之后,才可以考慮停止AED治療[3]。癲癇患者是否應該盡可能長時間地使用AED治療既往未達成共識[4-5]。針對獲得長期(至少1年)癲癇控制患者的研究結果表明,16.0%～40.2%的患者停用AED后會出現復發[6]。在以成年患者為研究對象的研究中發現,至少緩解2年后退出AED治療的患者的復發率仍然高于繼續接受AED治療的患者[7]。有研究者將停藥前較長的無癲癇發作期(≥3年)作為持續癲癇發作緩解的預后因素[8]。但其研究大多以歐美人群為研究對象,在我國人群中,尤其是在成人患者中,局灶性癲癇的最佳停藥時間仍不清楚。為了確定AED停藥的最佳時機,本研究分析影響成年局灶性癲癇患者停用AED 2年內的復發風險及相關危險因素,以期為臨床合理用藥提供更多依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2015年1月至2020年1月我院收治的108例成年局灶性癲癇患者為研究對象,其中男性69例,女性39例;年齡18～32歲,平均年齡(23.6±5.2)歲;患者至少2年無癲癇發作。符合條件的患者來自我院癲癇隨訪登記數據庫,該數據庫包含詳細的人口學統計信息、臨床治療信息和AED處方。納入標準:(1)根據國際抗癲癇聯盟2017年分類診斷為局灶性癲癇;(2)患者確診時≥16歲;(3)接受AED治療,連續2年以上無癲癇發作;(4)進行了腦斷層掃描/磁共振成像掃描和至少1次腦電檢查;(5)隨訪至癲癇復發或至少1年不改變用藥方案(未停藥組)。排除標準:(1)合并倫諾克斯-加斯托綜合征,或兒童或青少年起病的特發性局灶性癲癇者;(2)治療依從性差(實際劑量為≤處方劑量的80%)或迅速停止治療(停藥時間<3個月)者;(3)合并嚴重的肝、腎、心及肺功能障礙者;(4)有癲癇手術史或迷走神經刺激史者;(5)合并精神分裂癥或心理性非癲癇發作病史者;(6)因不良反應、經濟因素、妊娠或任何其他個人因素而減少用藥者。本研究通過我院倫理委員會審查通過(倫理批號:YSYLI2022004)。

1.2 AED停藥程序、患者分組和隨訪

退出AED治療的定義為逐漸減少AED的劑量(至少在3個月內),最終目標為結束藥物治療,但不包括因藥品不良反應、經濟因素、妊娠或任何其他個人原因而導致的劑量減少。停用或繼續服用AED的決定由患者或法定監護人在聽取了專業意見后自行做出。對患者進行電話隨訪和門診隨訪,隨訪期間若有1次癲癇發作,即認為癲癇復發,并進行相應處理。根據患者是否出現復發,將患者分為復發組(n=39)和非復發組(n=69)。停止AED治療的患者在停藥后第1年每3個月隨訪1次,此后每6～12個月隨訪1次,而繼續治療的患者每隔3～6個月隨訪1次。對所有參與者進行隨訪,直至癲癇復發、停止目前的抗癲癇治療或2021年7月31日,最短隨訪期為1年。

1.3 觀察指標

納入的主要人口統計學和臨床變量,包括性別、年齡、癲癇起病年齡、癲癇發作持續時間(從首次發作至納入前最后1次發作)、癲癇家族史(一級親屬)、首次治療起效時間(定義為開始進行抗癲癇治療至癲癇發作得到控制前的最后1次發作之間的時間,根據Brodie等[9]的分類,分為≤6個月或>6個月)、發作頻率(定義為實現發作控制之前第1次和最后1次發作之間的平均發作頻率,并分為≤4次/月或>4次/月、神經體格檢查、癲癇類型(分為癥狀性或隱源性局灶性癲癇)、腦電圖結果(特征形態,通常包括棘波、尖波和多棘波)和神經成像檢查(頭部磁共振成像或CT掃描)。

1.4 統計學方法

所有數據均采用SPSS 20.0統計學軟件進行分析。隨訪終點為癲癇復發(定義為無明顯誘因的癲癇復發)。采用χ2檢驗或Fisher’s精確異質性檢驗進行單變量分析,比較復發組與非復發組患者的基線特征。復發風險比較采用Kaplan-Meier方法和Logistic檢驗。所有變量作為潛在混雜因素進入Cox比例風險回歸模型,計算危險比(HR)。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 撤藥后至停藥第1年內的復發情況

108例患者中,39例出現復發,其中8例在藥物減停過程中發生,31例在完全停藥之后出現。出現復發的患者繼續或重新給予AED治療。處方藥物主要有丙戊酸鹽、卡馬西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平及托吡酯,也有少量使用的苯妥英鈉、苯巴比妥等。

2.2 癲癇患者的累積復發曲線

Kaplan-Meier生存曲線顯示,AED停藥后12、24、36、48、60、72和84個月的復發概率分別為24.0%、20.4%、8.3%、2.7%、4.6%、0.97%和0.98%。大部分復發發生于停藥后24個月內,尤其是停藥后12個月內。在最初的24個月后,癲癇復發的可能性下降,尤其是60個月后,癲癇復發率<1%,呈極低的水平曲線,僅2例患者分別在64個月和84個月時復發。此外,AED停藥12、24、36、48和60個月癲癇復發的累積概率分別為24.0%、41.3%、48.4%、51.1%和56.9%。癲癇患者的累積復發曲線見圖1。

圖1 癲癇患者的累積復發曲線Fig 1 Curve of cumulative recurrence of patients with epilepsy

2.3 影響患者癲癇復發的單因素分析

單因素分析發現,性別、癲癇病程、發作頻率、AED用藥方式、減藥持續時間和減藥前腦電圖表現是影響患者癲癇復發的危險因素(P<0.05),見表1。

表1 影響患者癲癇復發的單因素分析Tab 1 Analysis on single factor affecting epilepsy recurrence

2.4 影響患者癲癇復發的多因素分析

將單因素分析中有意義的指標(性別、癲癇病程、發作頻率、AED用藥方式、減藥持續時間和減藥前腦電圖表現)全部納入多因素分析,結果發現,性別、腦電圖異常、發作頻率>4次/月、減藥持續時間≤6個月和AED聯合應用為影響癲癇復發的獨立性危險因素(P<0.05),見表2。

表2 影響患者癲癇復發的多因素分析Tab 2 Analysis on multiple factor affecting epilepsy recurrence

2.5 腦電圖特征

39例患者中,23例腦電圖表現正常;12例腦電圖表現為尖波、棘慢波,部分患者同時伴有θ、δ波;4例腦電圖表現為慢波,中低幅θ、δ波。

3 討論

本研究中,成人局灶性癲癇患者的復發率為36.11%。此外,本研究中,AED停藥后1、2、3、4和5年的累積復發風險分別為24.0%、41.3%、48.4%、51.1%和56.9%。一項薈萃分析結果顯示,AED停藥后1年的平均累積復發風險為22.1%,2年為27.5%,3年或4年為33.7%,5年或更長時間為27.2%[10]。本研究中的復發風險與上述文獻相近。

有研究結果顯示,在AED停藥前較長的無癲癇發作時間并不能降低緩解至少2年的成年患者停藥后復發的風險[11-12]。一項前瞻性觀察研究結果表明,與早期戒斷(1～3年無癲癇發作)相比,延遲戒斷(3年以上無癲癇發作)并不能降低復發風險[13]。然而,有研究得出了相反的結果。1991年,英國醫學研究理事會(MRC)AED停藥研究小組報告的一項大型隨機試驗結果表明,在成年患者中,停藥前較長的無癲癇發作時間是復發風險的保護因素[14]。在一項針對兒童的研究中,持續較長時間的活動性癲癇只被確定為復發的1個重要風險因素[15]。對于成人癲癇患者,只有一項研究結果表明,持續較長時間的活動性癲癇會增加癲癇復發的風險,但在多變量分析中并不顯著[16]。本研究多變量分析結果表明,快速戒斷并不會增加復發風險。意大利抗癲癇聯盟發表的AED停藥指南建議[17],應鼓勵緩慢停藥,并根據患者的需要和偏好調整逐漸停藥的持續時間。以前被確定為成人患者戒斷后復發的危險因素是繼發性全身性癲癇發作、綜合療法、異常的神經學表現、智力低下以及戒斷時腦電圖的癲癇樣異常[18]。此外,癥狀性癲癇綜合征、停藥時年齡較大等參數也被認為是癲癇復發的預測因子[11]。然而,在本研究中,上述因素并未被證實與復發率顯著相關,可能是因為本研究只納入了成人局灶性癲癇患者。

綜上所述,成年局灶性癲癇患者停藥24個月內為癲癇復發的高危期,停藥60個月以上癲癇復發率<1%。對于成年局灶性癲癇患者,性別、腦電圖異常、發作頻率>4次/月、減藥持續時間≤6個月和AED聯合應用為復發的獨立性危險因素。