5%米諾地爾聯合非那雄胺治療雄激素性脫發的療效和安全性的Meta分析

劉海燕

(湖南省中醫藥研究院附屬醫院脫發科,長沙 410006)

雄激素性脫發(androgenetic alopecia,AGA)屬于雄激素依賴的遺傳性病癥,是臨床最常見的脫發類型,表現為頭發密度進行性減少,多與遺傳性因素有關[1-2]。其特點為進行性脫發,中央頭皮部受到的壓力尤為強烈,經常始于青春期,強烈影響了患者的心理健康,特別是自尊心[3]。目前,美國食品藥品監督管理局(FDA)認可的治療AGA的外用藥物有米諾地爾,而口服類藥物為非那雄胺[4]。本研究旨在全面評估外用5%米諾地爾聯合口服非那雄胺治療AGA的療效與安全性,為臨床采用米諾地爾聯合非那雄胺治療AGA提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型:國內外公開發表的隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2 研究對象:AGA患者。

1.1.3 干預措施:接受5%米諾地爾與非那雄胺聯合治療,或分別單獨使用5%米諾地爾、非那雄胺治療。

1.1.4 結局指標:(1)療效評價的主要結局指標為治療總有效率。痊愈,脫發區毛發長出,密度、色澤等與健康毛發區無明顯區別;顯效,脫發區新生毛發>70%;有效,脫發區有新生毛發,但<70%,毛發脫落基本控制;無效:脫發區無新生毛發,或脫發加重[5]?？傆行?(痊愈病例數+顯效病例數+有效病例數)/總病例數×100%。(2)安全性評價的主要結局指標為不良反應發生率。

1.1.5 排除標準:重復發表的文獻;無法獲得全文的文獻;未完成、無可用數據或數據不完整的研究;動物實驗;觀察性研究;綜述;系統評價;質量評價較低的文獻;學術會議記錄文獻。

1.2 文獻檢索策略

檢索發表于PubMed、the Cochrane Library、中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普數據庫(VIP)和中國生物醫學文獻數據庫(CBM)中米諾地爾聯合非那雄胺治療AGA的相關研究,收集數據庫建立以來至2022年6月1日所收錄的RCT類論文。中文檢索詞主要有“米諾地爾”“非那雄胺”和“雄激素性脫發”等,英文檢索詞主要有“minoxidil”“finasteride”和“androgenetic alopecia”等。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者分別獨立篩選文獻,篩選后進行交叉核對,遇到分歧與第3名研究者討論,協商解決。提取的資料包括第一作者姓名、文獻發表年份、研究開始與結束時的病例數、結局指標評價時間等。

1.4 文獻質量評價

采用“Assessment of Multiple Systematic Reviews 2”(AMSTAR 2)量表對納入文獻進行質量評估,包括隨機分配方法、是否實施分配隱藏、對參與者和實施者是否采用盲法、結局評價是否采用盲法、結果數據是否完整、是否存在選擇性報告以及是否存在其他偏倚[5]。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.4統計軟件進行Meta分析。多臂研究根據研究目的將多個相同類別的干預組合并成一組,采用I2、P統計量對納入研究進行異質性檢驗,若I2≤50%、P≥0.1,提示研究之間得以執行可以接受,采用固定效應模型(fixed effect model,FEM);反之,提示異質性較大,則采用隨機效應模型(random effect model,REM),并嘗試用敏感性分析尋找異質性來源。發表偏倚采用漏斗圖進行分析。計數資料采用相對危險度(RR)、比值比(OR)及其95%CI表示。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究的基本特征

按照檢索策略共檢出文獻198篇,其中CNKI 41篇,萬方數據庫54篇,VIP 23篇,CBM 16篇,PubMed 11篇,the Cochrane Library 53篇。去重后得到89篇文獻,閱讀題目和摘要排除64篇,閱讀全文后排除18篇,最終納入7篇RCT文獻[6-12],共1 416例患者。文獻篩選流程見圖1;納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程Fig 1 Literature screening process

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.2 納入研究的方法學質量評價結果

(1)隨機分配方法:3項研究[6,9-10]使用隨機數字表法,評價為“低風險”;3項研究[7,11-12]提及隨機分組,但未描述方法,評價為“未知風險”;1項研究[8]按治療方式分組,評價為“高風險”。(2)分配方案隱藏:2項研究[7,9]為開放性研究,評價為“高風險”;3項研究[6,11-12]方案不明,評價為“未知風險”;2項研究[8,10]為“低風險”。(3)對患者和主要研究人員采用盲法:納入研究均未實施盲法,但系統評價員判斷結局不太可能受到缺乏盲法的影響,評價為“低風險”。(4)對結局評價者采用盲法:納入研究均未對結局評價者采用盲法,但系統評價員判斷結局不太可能受到缺乏盲法的影響,評價為“低風險”。(5)結果數據的完整性:納入研究無缺失數據或缺失比例不足以影響預評估干預效應,評價為“低風險”。(6)選擇性報道研究結果:納入研究均無選擇性報道研究結果,評價為“低風險”。(7)其他偏倚來源:納入研究均未引入其他來源的偏倚,評價為“低風險”。納入研究的質量評價見圖2。

圖2 納入研究的質量評價Fig 2 Quality assessment of included literature

2.3 聯合治療組與米諾地爾組患者臨床療效比較的Meta分析結果

6項研究[7-12]報告了聯合治療組與米諾地爾組患者的臨床療效,其中4項研究[7-8,10-11]報告了3個月的療效,5項研究[7-8,10-12]報告了6個月的療效,4項研究[8-10,12]報告了12個月的療效。

2.3.1 3個月臨床療效:4項研究[7-8,10-11]之間無異質性差異(P=0.66,I2=0%),采用FEM合并統計量。Meta分析結果顯示,聯合治療組患者的總有效率為65.1%(185/284),高于米諾地爾組(50.9%,138/271),差異有統計學意義(OR=1.98,95%CI=1.39～2.81,Z=3.81,P=0.000 1),見圖3。敏感性分析見表2。

圖3 聯合治療組與米諾地爾組患者3個月臨床療效比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of 3-month clinical efficacy between the combined treatment group and minoxidil group

表2 聯合治療組與米諾地爾組患者3個月臨床療效比較的敏感性分析Tab 2 Sensitivity analysis of 3-month clinical efficacy between the combined treatment group and minoxidil group

2.3.2 6個月臨床療效:5項研究[7-8,10-12]之間無異質性差異(P=0.26,I2=24%),采用FEM合并統計量。Meta分析結果顯示,聯合治療組患者的總有效率為77.7%(278/358),高于米諾地爾組(60.5%,182/301),差異有統計學意義(OR=2.86,95%CI=1.99～4.11,Z=5.69,P<0.000 01),見圖4。敏感性分析見表3。

圖4 聯合治療組與米諾地爾組患者6個月臨床療效比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of 6-month clinical efficacy between the combined treatment group and minoxidil group

表3 聯合治療組與米諾地爾組患者6個月臨床療效比較的敏感性分析Tab 3 Sensitivity analysis of 6-month clinical efficacy between the combined treatment group and minoxidil group

2.3.3 12個月臨床療效:4項研究[8-10,12]之間無異質性差異(P=0.67,I2=0%),采用FEM合并統計量。Meta分析結果顯示,聯合治療組患者的總有效率為93.1%(335/360),高于米諾地爾組(66.5%,187/281),差異有統計學意義(OR=7.83,95%CI=4.80～12.78,Z=8.24,P<0.000 01),見圖5。敏感性分析見表4。

圖5 聯合治療組與米諾地爾組患者12個月臨床療效比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of 12-month clinical efficacy between the combined treatment group and minoxidil group

表4 聯合治療組與米諾地爾組患者12個月臨床療效比較的敏感性分析Tab 4 Sensitivity analysis of 12-month clinical efficacy between the combined treatment group and minoxidil group

2.4 聯合用藥組與非那雄胺組患者臨床療效比較的Meta分析結果

6項研究[6,8-12]報告了聯合治療組與非那雄胺組患者的臨床療效,其中3項研究[8,10-11]報告了3個月的療效,5項研究[6,8,10-12]報告了6個月的療效,4項研究[8-10,12]報告了12個月的療效。

2.4.1 3個月臨床療效:3項研究[8,10-11]之間無異質性差異(P=0.33,I2=10%),采用FEM合并統計量。Meta分析結果顯示,聯合治療組患者的總有效率為63.3%(162/256),高于非那雄胺組(41.2%,105/255),差異有統計學意義(OR=2.44,95%CI=1.71～3.49,Z=4.91,P<0.000 01),見圖6。敏感性分析見表5。

圖6 聯合治療組與非那雄胺組患者3個月臨床療效比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of 3-month clinical efficacy between the combined treatment group and finasteride group

表5 聯合治療組與非那雄胺組患者3個月臨床療效比較的敏感性分析Tab 5 Sensitivity analysis of 3-month clinical efficacy between the combined treatment group and finasteride group

2.4.2 6個月臨床療效:5項研究[6,8,10-12]之間無異質性差異(P=0.38,I2=5%),采用FEM合并統計量。Meta分析結果顯示,聯合治療組患者的總有效率為78.0%(298/382),高于非那雄胺組(63.7%,282/443),差異有統計學意義(OR=1.90,95%CI=1.39～2.60,Z=4.01,P<0.000 1),見圖7。敏感性分析見表6。

圖7 聯合治療組與非那雄胺組患者6個月臨床療效比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of 6-month clinical efficacy between the combined treatment group and finasteride group

表6 聯合治療組與非那雄胺組患者6個月臨床療效比較的敏感性分析Tab 6 Sensitivity analysis of 6-month clinical efficacy between the combined treatment group and finasteride group

2.4.3 12個月臨床療效:4項研究[8-10,12]之間無異質性差異(P=0.93,I2=0%),采用FEM合并統計量。Meta分析結果顯示,聯合治療組患者的總有效率為93.1%(335/360),高于非那雄胺組(78.2%,309/395),差異有統計學意義(OR=3.51,95%CI=2.17～5.69,Z=5.11,P<0.000 01),見圖8。敏感性分析見表7。

圖8 聯合治療組與非那雄胺組患者12個月臨床療效比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of comparison of 12-month clinical efficacy between the combined treatment group and finasteride group

表7 聯合治療組與非那雄胺組患者12個月臨床療效比較的敏感性分析Tab 7 Sensitivity analysis of 12-month clinical efficacy between the combined treatment group and finasteride group

2.5 外用米諾地爾組與口服非那雄胺組患者臨床療效比較的Meta分析結果

5項研究[8-12]報告了非那雄胺組與米諾地爾組患者的臨床療效,其中3項研究[8,10-11]報告3個月的療效,4項研究[8,10-12]報告了6個月的療效,4項研究[8-10,12]報告了12個月的療效。

2.5.1 3個月臨床療效:3項研究[8,10-11]之間無異質性差異(P=0.41,I2=0%),采用FEM合并統計量。Meta分析結果顯示,米諾地爾組患者的總有效率為47.1%(107/227),非那雄胺組為42.2%(105/249),兩組的差異無統計學意義(OR=1.22,95%CI=0.85～1.75,Z=1.07,P=0.29)。

2.5.2 6個月臨床療效:4項研究[8,10-12]之間無異質性差異(P=0.38,I2=3%),采用FEM合并統計量。Meta分析結果顯示,米諾地爾組患者的總有效率為58.0%(149/257),低于非那雄胺組(66.4%,261/393),差異有統計學意義(OR=0.53,95%CI=0.37～0.76,Z=3.42,P=0.000 6)。

2.5.3 12個月臨床療效:4項研究[8-10,12]之間無異質性差異(P=0.53,I2=0%),采用FEM合并統計量。Meta分析結果顯示,米諾地爾組患者的總有效率為66.5%(187/281),低于非那雄胺組(78.2%,309/395),差異有統計學意義(OR=0.45,95%CI=0.31～0.65,Z=4.23,P<0.000 1)。

2.6 米諾地爾與非那雄胺的臨床安全性評價的Meta分析結果

1項研究[6]中不良反應分組不清晰,對其余6項研究進行分析。6項研究[7-12]之間無異質性差異(P=0.07,I2=51%),采用REM合并統計量。Meta分析結果顯示,米諾地爾組患者的不良反應發生率為9.6%(78/816),高于非那雄胺組(1.7%,16/969),差異有統計學意義(RR=5.50,95%CI=3.33～9.08,Z=6.65,P<0.000 01)。

3 討論

3.1 研究結果評價

本次Meta分析結果顯示,AGA患者在使用5%米諾地爾與非那雄胺聯合治療時療效最優,且療效與用藥時間成正比;分別應用5%米諾地爾或非那雄胺進行比較,3個月時的臨床療效無差異,6個月和12個月時非那雄胺的臨床療效優于5%米諾地爾。聯合應用5%米諾地爾與非那雄胺的效果最優,其次為口服非那雄胺,最后為外用5%米諾地爾,且口服非那雄胺的不良反應發生率低于外用5%米諾地爾。

非那雄胺通過抑制Ⅱ型5α還原酶,并降低毛囊和血液中的雙氫睪酮(DHT)濃度,從而達到治療AGA的效果。1992年,美國FDA批準非那雄胺用于治療由DHT導致的良性前列腺增生癥,并于1997年批準其用于治療AGA[4]。米諾地爾本為可以使血管擴張的藥物,但在后續的臨床使用中發現其對于脫發有良好療效,1988年美國FDA批準2%米諾地爾用于治療AGA,1991年批準其可用于女性,1998年批準5%米諾地爾用于治療AGA,2006年批準5%米諾地爾用于女性。米諾地爾可通過影響毛囊下的毛細血管血供,誘導血管擴張,增加血管內皮生長因子過度表達等治療AGA[13]。Jimenez-Cauhe等[14]發現,口服5 mg/d米諾地爾對于AGA患者的臨床治療有效,且安全性良好。

AGA是男性最常見的脫發類型,嚴重影響患者的身心健康。隨著科技的進步,治療AGA的方法日益增多,主要有手術、激光梳療法等[15]。但由于成本-效果原因,藥物治療仍然是AGA最常用的治療手段。對非那雄胺、米諾地爾單藥治療與聯合治療的比較,目前尚無系統評價。本研究系統評價了5%米諾地爾與非那雄胺聯合治療AGA的療效和安全性,為藥物聯合治療AGA提供了相關的循證醫學證據。

由于本研究結果發現,用藥時間越長,療效越好,故不在時間上區別對待。米諾地爾通過影響血供來治療AGA,非那雄胺通過降低DHT水平來治療AGA,兩者之間,單用非那雄胺的療效優于單用米諾地爾?？紤]到米諾地爾帶來的“狂脫期”,建議兩藥聯合應用,以提高臨床療效,相對降低某種單一藥物帶來的不良事件。

3.2 本研究的局限性

本研究存在局限性:(1)所納入的研究方法學質量較差,雖然大部分研究都涉及隨機方法,但沒有提及對于研究人員和納入研究結果時使用盲法。(2)大部分研究以中文發表,質量低,英文文獻少。(3)因無法提取數據而刪除的研究較多,因此會對結果造成一定程度的偏倚,因此,有必要納入更多樣化的人口統計樣本,從而帶來更豐富、更可靠的結果。(4)在安全性方面,由于納入文獻中聯合治療組與單用米諾地爾或單用非那雄胺的具體數據不夠,故沒有進行Meta分析,且在時間方面沒有進行安全性的分類分析,因此,安全性方面的結果具有局限性。

綜上所述,在治療AGA患者時,聯合使用5%米諾地爾與非那雄胺的療效優于單獨使用非那雄胺或5%米諾地爾;在安全性方面,非那雄胺的安全性優于5%米諾地爾?？紤]到AGA是由于雄激素導致的,非那雄胺主要通過抑制Ⅱ型5α還原酶,并降低毛囊和血液中的DHT濃度達到治療效果;而米諾地爾是通過影響毛囊下的毛細血管血供,誘導血管擴張,增加血管內皮生長因子過度表達起到治療效果,因此,非那雄胺的療效和安全性均優于米諾地爾。但是,要得到確切的單藥對比結果,還需納入更多高質量的國內外多中心盲法的大樣本研究,進行更加系統性的分析。