不同劑量右美托咪定對成人體外循環心臟手術后血流動力學的影響研究Δ

許治華,陳 碩,蘭蘊平,羅繼文

(1.電子科技大學醫學院附屬綿陽醫院/綿陽市中心醫院重癥醫學科,四川 綿陽 621000; 2.四川省人民醫院重癥醫學科,成都 610000)

缺血再灌注損傷是常見的臨床病理生理過程,其持續時間及程度決定著器官、組織的損傷程度,影響患者的預后[1]。體外循環心臟手術中的各種操作會造成心肌的缺血再灌注損傷,導致血流動力學不穩定[2]。高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑右美托咪定具有鎮靜、降低應激、抑制交感神經興奮和較弱的鎮痛作用。動物實驗結果表明,右美托咪定具有心肌保護作用[3-4]。王先學等[5]的Meta分析結果表明,體外循環心臟手術中輸注右美托咪定可減輕體外循環心臟手術患者的心肌缺血再灌注損傷,但上述研究中使用的右美托咪定劑量各不相同。本研究目的在于探討右美托咪定對體外循環心臟手術后患者的血流動力學及心肌保護作用是否存在劑量-效應關系,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2019年1月至2021年9月于綿陽市中心醫院(以下簡稱“我院”)接受體外循環下心臟手術,包括心臟瓣膜成形或(和)置換術、冠狀動脈旁路移植術(GABG)和先天性心臟病修補術后的180患者為研究對象,研究采用隨機單盲對照試驗設計。納入標準:年齡≥18周歲;所有受試者入組前均自愿簽署知情同意書。排除標準:嚴重肝、腎功能異?；驀乐鼐窦膊≌?術前心室率<50次/min或平均動脈壓<60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)者。

根據SPSS 22軟件產生的隨機數字表,將受試者分為對照組、低劑量組和高劑量組。三組患者的一般資料具有可比性,見表1。本研究獲得我院醫學倫理委員會審批(審批號:P2020043)。隱蔽分組:患者及數據統計人員不了解入組情況。

表1 三組患者基線情況比較Tab 1 Comparison of baseline data among three groups

1.2 方法

患者于體外循環下心臟手術后收入ICU。對照組患者予以機械通氣、心電監護和有創血壓監測,使用去甲腎上腺素等血管活性藥物,使用舒芬太尼[1～3 μg/(kg·h)]、丙泊酚[1～4 mg/(kg·h)]泵入鎮痛鎮靜,以及其他常規心臟術后管理。低劑量組患者在對照組的基礎上加用鹽酸右美托咪定注射液[規格:2 mL∶200 μg(按右美托咪定計)]400 μg,加入0.9%氯化鈉注射液稀釋為50 mL,以0.4 μg/(kg·h)泵入;高劑量組患者以0.8 μg/(kg·h)泵入;對照組患者予以等量0.9%氯化鈉注射液泵入,均至拔管后停用。

1.3 觀察指標

1.3.1 主要觀察指標:以入ICU的時間為起始時間(T0),入ICU后6 h為T1,入ICU后12 h為T2,入ICU后24 h為T3,觀察以下指標。(1)血流動力學指標,包括平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、心輸出量(CO)和動脈血乳酸水平(Lac)。(2)心肌酶學指標,包括中心靜脈血肌鈣蛋白I(cTnI)濃度、血肌酸激酶同工酶(CK-MB)。MAP、HR使用T8型監護儀(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司)進行監測,Lac使用ABL90FLEX血氣分析儀(丹麥Radiometer Intro公司),CK-MB、cTnI均采用ACS-180型電化學發光免疫分析系統(德國Bayer公司)產生,均由同一組護理人員記錄數據。

1.3.2 次要觀察指標:(1)入ICU后24、48 h內心律失常發生率。心律失常的診斷標準參考《實用內科學》(第15版)[6]。(2)ICU停留時間。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 血流動力學指標

三組患者不同時間血流動力學指標水平比較見表2。

表2 三組患者不同時間血流動力學水平比較Tab 2 Comparison of hemodynamic levels among three groups at different time points

2.1.1 CO組間效應分析:不同劑量右美托咪定對于CO的影響比較,差異無統計學意義(F=0.058,P>0.05),見表3。

表3 不同劑量×時間對CO的影響Tab 3 Effects of different dose × time on CO

2.1.2 Lac組間效應分析:不同劑量的右美托咪定對Lac的影響比較,差異有統計學意義(F=35.02,P<0.05),見表4。

表4 不同劑量×時間對Lac水平的影響Tab 4 Effects of different dose × time on Lac

2.2 心肌酶學指標

三組患者術后不同時間點心肌酶學指標水平比較見表5。

表5 三組患者術后不同時間點CK-MB、cTnI濃度比較Tab 5 Comparison of concentrations of CK-MB and cTnI among three groups at different time points after surgery

2.2.1 CK-MB組間效應分析:不同劑量的右美托咪定對CK-MB的影響比較,差異有統計學意義(F=144.9,P<0.05),見表6。

表6 不同劑量×時間對CK-MB的影響Tab 6 Effects of different dose × time on CK-MB

2.2.2 cTnI組間效應分析:不同劑量的右美托咪定對cTnI的影響比較,差異有統計學意義(F=23.5,P<0.05)。進行球形度檢驗可知,時間及不同劑量的右美托咪定對cTnI影響顯著,即T1時,低劑量組、高劑量和對照組的差異有統計學意義;T3時,低劑量組和高劑量、對照組和高劑量組間差異均有統計學意義,見表7。

表7 不同劑量×時間對cTnI的影響Tab 7 Effects of different doses × time on cTnI

2.3 心律失常發生情況

三組患者術前心律失常發生率的差異無統計學意義(P>0.05)。入ICU后的12、24 h,高劑量組患者緩慢型心率失常發生率高于低劑量組、對照組,差異均有統計學意義(P<0.05);低劑量組與對照組患者的差異無統計學意義(P>0.05),見表8。

表8 三組患者心律失常發生情況[例(%)]Tab 8 Incidence of arrhythmia among three groups[cases(%)]

2.4 ICU停留時間

對照組、低劑量組和高劑量組患者ICU停留時間分別為(60±13)、(55±10)和(50±12)h,低劑量組、高劑量組患者明顯短于對照組,高劑量組患者明顯短于低劑量組,差異均有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

右美托咪定為高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑,在一定劑量范圍內有穩定循環、抑制交感神經興奮、不增加呼吸抑制及清醒鎮靜的優點,在麻醉誘導、術后鎮痛及鎮靜方面有著廣泛的應用[7]。體外循環過程中,心肌直接物理損傷、主動脈阻斷、復跳等操作會顯著增加兒茶酚胺的釋放,兒茶酚胺及其代謝產物又可直接損傷心肌,影響心泵功能,造成血流動力學的不穩定[8]。Yoshitomi等[9]使用豬心臟冠狀動脈建立缺血再灌注損傷模型,并用右美托咪定直接注射左前降支后發現能明顯增加心室收縮,抑制去甲腎上腺素濃度的升高,并且這種作用是直接作用于心肌α2受體而非中樞交感神經。研究結果表明,右美托咪定通過降低藍斑核去甲腎上腺素神經元活性,延長心臟舒張期冠狀動脈灌注,改善心臟氧供需平衡,穩定血流動力學[10-11]。本研究中,入ICU的T0時,三組患者之間血流動力學指標水平的差異無統計學意義;T1時,高劑量組患者的血流動力學指標水平優于對照組、低劑量組;T2—T3時,高劑量組、低劑量組患者血流動力學指標水平仍優于對照組,但不同劑量組間的差異無統計學意義。表明使用右美托咪定能穩定體外循環心臟手術后患者的血流動力學,但未能呈現明顯的劑量-效應關系。

炎癥反應是引起心肌缺血再灌注損傷的另一項重要機制,巨噬細胞激活產生的TNF-α是早期始動因子,促進炎癥反應發展并產生級聯反應,使血管內皮的通透性增加,氧自由基合成,釋放損傷心肌細胞[12]。Xu等[13]通過建立大鼠心臟缺血再灌注損傷模型發現,右美托咪定通過降低TNF-α、IL-6等炎癥因子的釋放,抑制炎癥反應,從而降低心肌缺血再灌注損傷,與楊征等[14]的研究中心臟瓣膜置換術后患者炎癥指標變化一致。右美托咪定還可通過激活磷酸激醇3激酶/蛋白激酶B信號通路抑制氧化應激和細胞凋亡,從而起到對缺血再灌注心肌的保護作用[15]。CK-MB和cTnI是心肌損傷的標志物,其濃度與損傷程度呈正相關。本研究結果顯示,三組患者入ICU時的CK-MB、cTnI濃度均處于明顯升高水平,提示體外循環過程中已造成心肌損傷。T1—T3時,與對照組相比,高劑量組、低劑量組患者的CK-MB和cTnI濃度均低于對照組;T3時,高劑量組患者的cTnI濃度低于低劑量組。提示右美托咪定具有減輕心肌缺血再損傷的作用,高劑量組只在1個時間點上表現出對低劑量組的優勢,整個時間線上未能體現出劑量-效應關系。

心肌缺血時,因細胞內外K+、Ca2+濃度失衡導致折返通路及異位起搏點形成,干擾心電活動,出現心律失常。興奮通過心肌細胞間廣泛分布的縫隙連接蛋白(Cx43)傳播至整個心房、心室,引起收縮,而右美托咪定通過抑制Cx43的排列紊亂,從而抑制心肌細胞間失耦聯,發揮抗心律失常作用[16]。

與右美托咪定相關的主要不良反應為高血壓、低血壓及心動過緩,大多數發生在給予負荷劑量時或其后的短時間內,與負荷劑量的大小和給藥速度密切相關。右美托咪定的負荷劑量會導致血壓短暫升高和反射性心率下降。這種最開始的心血管反應可能是由于短時內注入右美托咪定可同時激活突觸后膜的α2A及外周血管平滑肌α2B受體,α2B受體引起血管收縮,而當中樞α2A受體的血管舒張作用占主導地位時,隨后發生低血壓。右美托咪定治療引起的劑量依賴性心動過緩主要由交感神經張力降低介導,部分由壓力感受性反射和迷走神經活動增強介導。這些不良反應可以通過減慢給藥速度來預防,Yang等[17]傾向于對外科危重患者應避免給予負荷劑量,直接予以右美托咪定勻速泵入。本研究中,低劑量組患者與對照組相比,緩慢型心律失常發生率的差異無統計學意義,而高劑量組患者緩慢型心律失常發生率高于對照組。表明較低劑量時右美托咪定安全性較高,不會增加緩慢型心律失常的發生風險;且右美托咪定在分布半衰期約2 h,體內代謝快,迅速停藥可減輕不良反應。本研究中,高劑量組患者緩慢型心律失常發生率高于低劑量組、對照組,與其他研究結果相符合。心跳驟停是右美托咪定最嚴重的不良反應,劉偉等[18]報道,術前心臟傳導系統功能異?；蚺c其他藥物的協同作用相關,但發生概率極小。本研究中,接受右美托咪定治療的患者均未出現心跳驟停,安全性較高。

綜上所述,成年患者體外循環心臟手術后在0.4～0.8 μg/(kg·h)范圍內應用右美托咪定能夠維持血流動力學穩定,減輕心肌缺血再灌注損傷,縮短ICU住院時間,高劑量未表現出對心肌的保護作用和血流動力學的劑量-效應關系,選擇相對低劑量的右美托咪定安全性更高。