司美格魯肽注射液聯合依折麥布片治療2型糖尿病合并冠心病心絞痛的療效研究Δ

武芳芳,陳 雪,吳 昊,趙 健,李愛紅

(1.江蘇省第二中醫院藥學部,南京 210017; 2.蘇州大學附屬第二醫院藥劑科,江蘇 蘇州 215000; 3.鹽城市第三人民醫院藥學部,江蘇 鹽城 224000; 4.蘇州市立醫院心血管內科, 江蘇 蘇州 215000)

2型糖尿病為臨床常見的代謝性疾病,患者由于長期處于高血糖狀態,血液黏稠度增加,可加速動脈粥樣硬化,導致心血管系統損傷[1]。冠心病心絞痛以冠狀動脈粥樣硬化為主要病理特征,患者不僅存在脂代謝紊亂,還多伴有斑塊形成[2]。2型糖尿病與冠心病心絞痛相互影響,二者的病理過程相互促進,形成惡性循環,增加不良心血管事件發生風險[3]。因此,2型糖尿病合并冠心病心絞痛患者治療難度增加,多數患者預后較差。目前,臨床主要在控制飲食、運動干預的基礎上進行降脂、降糖和抗心絞痛治療,但部分患者獲益欠佳。依折麥布為膽固醇吸收抑制劑,主要被用于高?；驑O高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者的強化降脂治療,有助于延緩斑塊進展[4-5]。司美格魯肽注射液是一種新型胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物,于2021年4月在國內上市,其通過氨基酸的替換和脂肪酸側鏈的添加使半衰期延長至7 d,降糖效果優于西格列汀、卡格列汀和利拉魯肽等抗糖尿病藥,且有助于改善心血管代謝危險因子,使主要不良心血管事件風險降低26%[6-9]。但目前司美格魯肽注射液臨床應用效果的報道鮮少,其與依折麥布能否提高2型糖尿病合并冠心病心絞痛患者的療效尚未明確,本研究對此進行探究,旨在分析其治療效果,為治療方案的制定提供指導,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2021年6月至2022年5月江蘇省第二中醫院(以下簡稱“我院”)收治的2型糖尿病合并冠心病心絞痛患者98例。納入標準:符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[10]中2型糖尿病診斷標準及《冠心病穩定型心絞痛中醫診療指南》[11]中冠心病心絞痛診斷標準;均為穩定型心絞痛,且病程>2個月;入組前2周未參與其他研究方案;患者知情本研究方案,并自愿簽署同意書。排除標準:糖尿病并發癥者,如糖尿病足、糖尿病腎病、糖尿病酮癥酸中毒等;感染性疾病者;心力衰竭或惡性心律失常者;惡性腫瘤患者;嚴重肝腎功能障礙者;合并精神障礙,無法配合本研究治療者。本研究經我院醫學倫理委員會審批通過(批號:K20210526106)。

將98例患者根據隨機數字表法分為研究組和對照組,各49例。研究設計者、藥劑師和統計師均參與隱蔽分組,統計師產生隨機數字序列,研究設計者決定隨機數字分組類別,藥劑師依照隨機數字制定治療方案。研究組患者中,男性26例,女性23例;年齡47～72歲,平均(56.98±4.02)歲;體重指數18～28 kg/m2,平均(25.31±1.14)kg/m2;2型糖尿病病程6～75個月,平均(32.65±12.04)個月;冠心病心絞痛病程3～37個月,平均(15.28±5.67)個月;糖尿病家族史4例;冠心病家族史3例;吸煙12例;飲酒15例;合并高血壓23例。對照組患者中,男性28例,女性21例;年齡48～74歲,平均(58.01±4.21)歲;體重指數18～28 kg/m2,平均(25.07±1.20) kg/m2;2型糖尿病病程8～73個月,平均(34.18±11.35)個月;冠心病心絞痛病程4～39個月,平均(16.48±5.24)個月;糖尿病家族史5例;冠心病家族史3例;吸煙14例;飲酒13例;合并高血壓21例。兩組患者基礎資料具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均給予常規降糖、抗心絞痛治療,低脂低糖飲食,適量運動,定期監測血糖水平,口服二甲雙胍降糖,口服阿托伐他汀鈣片、單硝酸異山梨酯和阿司匹林腸溶片預防心絞痛,心絞痛發作時舌下含服硝酸甘油。在此基礎上,對照組患者口服依折麥布片(規格:10 mg),1次10 mg,每晚服用1次;研究組患者口服依折麥布片(規格、用法與用量同對照組),同時每周皮下注射司美格魯肽注射液[規格:1.34 mg/mL,1.5 mL(預填充注射筆)],起始劑量為1周0.25 mg,4周后增至1周0.5 mg,再以0.5 mg、1周1次治療至少4周后,劑量可增至1周1 mg。兩組患者均治療8周。

1.3 觀察指標

(1)治療前、治療8周后分別檢測兩組患者糖脂代謝指標水平,包括空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。(2)治療前、治療8周后分別統計兩組患者心絞痛發作情況,包括心絞痛疼痛程度、發作頻率和持續時間。疼痛程度采用視覺模擬量表(VAS)評估,0～10分,得分越高,疼痛越嚴重。(3)治療前、治療8周后,兩組患者均采用彩色多普勒超聲儀掃描頸動脈起始部、雙側頸總動脈、頸內動脈和頸外動脈,管腔內膜交界面至中膜、外膜交界間距離為頸動脈內膜中層厚度,分別于頸動脈分叉處及前后各1 cm處測定3個結果,取其均值。以局限性回聲結構突出管腔,內膜中層厚度>1.2 mm判定為斑塊;將各孤立斑塊的最大厚度相加即為斑塊總積分,不考慮斑塊長度。(4)兩組患者均于治療前、治療8周后測定炎癥因子水平,包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)、半胱氨酸天冬氨酸酶-1(Caspase-1)和白細胞介素1β(IL-1β),試劑盒均購自深圳晶美生物工程有限公司。(5)兩組患者在治療期間定期檢查血常規、尿常規、糞便常規及肝腎功能,統計不良反應發生情況。

1.4 療效評定標準

兩組患者均在治療8周后統計療效,顯效:FBG、2 hBG和HbA1c水平降至正常范圍,或FBG、2 hBG水平較治療前降低>40%,HbA1c水平較治療前降低>30%,心電圖恢復正常;有效:FBG、2 hBG水平較治療前降低20%～40%,HbA1c水平較治療前降低10%～30%,但未達到正常范圍,心電圖檢查顯示S-T段回升0.05 mV,但未達到正常水平,主要導聯倒置T波變淺>25%,或T波由平坦變為直立,房室或室內傳導阻滯改善;無效:未達到有效、顯效標準[12]?？傆行?(顯效病例數+有效病例數)/總病例數×100%。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 療效

研究組患者的治療總有效率為93.88%,高于對照組的75.51%,差異有統計學意義(χ2=6.376,P=0.012),見表1。

表1 兩組患者療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 糖脂代謝指標

治療前,兩組患者各項糖脂代謝指標水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療8周后,兩組患者的FBG、2 hBG、HbA1c、TC、TG和LDL-C水平均較治療前降低,HDL-C水平較治療前升高(P<0.05);且研究組患者的FBG、2 hBG、HbA1c、TC、TG和LDL-C水平低于對照組,HDL-C水平高于對照組(P<0.05),差異均有統計學意義,見表2—3。

表2 兩組患者治療前后血糖指標水平比較Tab 2 Comparison of blood glucose indicators between two groups

表3 兩組患者治療前后血脂指標水平比較Tab 3 Comparison of lipid indicators between two groups

2.3 心絞痛發作情況

治療前,兩組患者心絞痛疼痛程度、發作頻率和持續時間比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療8周后,兩組患者心絞痛疼痛程度、發作頻率均較治療前降低,持續時間較治療前縮短,且研究組患者上述指標低于/短于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后心絞痛發作情況比較Tab 4 Comparison of angina attacks between two groups before and after treatment

2.4 頸動脈超聲指標

治療前,兩組患者內膜中層厚度、軟斑塊數和斑塊總積分比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療8周后,兩組患者內膜中層厚度、軟斑塊數和斑塊總積分均較治療前降低,且研究組患者低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者治療前后頸動脈超聲指標水平比較Tab 5 Comparison of carotid artery ultrasound indicators between two groups before and after treatment

2.5 炎癥因子水平

治療前,兩組患者血清TNF-α、Caspase-1和IL-1β水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療8周后,兩組患者血清TNF-α、Caspase-1和IL-1β水平均較治療前降低,且研究組患者低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05),見表6。

表6 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較Tab 6 Comparison of inflammatory cytokines between two groups before and after treatment

2.6 不良反應發生率

兩組患者治療過程中均未出現血尿常規及肝腎功能異常。兩組患者頭痛、腹痛、腹瀉、低血糖和惡心嘔吐的發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表7。

表7 兩組患者不良反應發生情況比較[例(%)]Tab 7 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 討論

本研究在依折麥布治療2型糖尿病合并冠心病心絞痛的基礎上加用GLP-1類似物司美格魯肽注射液,結果顯示,患者治療總有效率由75.51%提高至93.88%,糖脂代謝指標水平改善,心絞痛發作情況減輕更明顯,且不良反應發生率較低,證實該方案安全有效。司美格魯肽注射液可調節胰島β細胞增殖、再生及凋亡,增加胰島β細胞數量,促進胰島素分泌,同時可作用于胰島α細胞,對胰高血糖素產生抑制作用,減少肝糖原的釋放;此外,司美格魯肽注射液還可作用于下丘腦,抑制患者食欲,增強胰島素敏感性,減緩胃排空,通過上述多重機制共同發揮作用,從而降低患者血糖水平[13-14]。Marso等[15]對2型糖尿病患者的研究中發現,司美格魯肽注射液可改善患者胰島β細胞應答水平,按需降低HbA1c水平,使患者HbA1c達標率高達86.1%,且低血糖風險極低。華炳紅等[16]在一項大鼠實驗中證實,司美格魯肽注射液具有明顯的降糖調脂效果。而依折麥布不僅具有強效的降脂效果,還可有效恢復胰島第一時相分泌,保護β細胞功能,減輕胰島素抵抗,促進胰島素分泌增加,從而達到控制血糖的目的[17]。因此,依折麥布與司美格魯肽注射液聯合應用,可從不同機制控制2型糖尿病合并冠心病心絞痛患者的血糖、血脂水平,減輕糖脂代謝紊亂對心肌組織的影響,從而減輕患者心絞痛癥狀。司美格魯肽注射液的代謝方式類似大分子蛋白,無特定代謝器官,可在組織中廣泛代謝,不會對肝腎功能造成影響,故聯合用藥的安全性有保障。本研究結果發現,治療8周后,研究組患者內膜中層厚度、軟斑塊數和斑塊總積分等指標改善更顯著,表明聯合治療對改善頸動脈斑塊情況有顯著效果。嚴雪嬌[18]的研究結果指出,不同斑塊分級患者血糖水平存在顯著差異,血糖控制良好有利于延緩動脈粥樣硬化。依折麥布可抑制機體氧化應激反應,促進內皮細胞釋放一氧化氮合成酶,減輕血管炎癥,增強動脈彈性,而司美格魯肽注射液可通過調節糖脂代謝減緩糖基化過程,減少糖基化終產物,同時降低血液黏稠度,改善組織細胞氧供,恢復血管內皮細胞修復能力,從而抑制動脈粥樣硬化,降低斑塊易損性。

胰島素抵抗是2型糖尿病的顯著特征之一,而慢性炎癥是胰島素抵抗的啟動因子。糖尿病大鼠TNF-α分泌增加,抑制胰島素受體及胰島素受體底物1酪氨酸磷酸化加劇胰島素抵抗,促進巨噬細胞轉移因子-前炎癥細胞產生,進一步誘導TNF-α產生,同時TNF-α亦可作用于葡萄糖轉運蛋白GLUT-4,促使其表達降低,抑制葡萄糖轉運,誘發胰島素抵抗[19]。而血管炎癥是2型糖尿病和冠心病心絞痛的共同發病機制,Caspase-1、IL-1β均是引起炎癥的關鍵因子。對于2型糖尿病患者,高血糖可誘導IL-1β分泌增加,促使IL-1β介導的胰島β細胞凋亡,加劇病情進展。但IL-1β的活化需經Caspase-1作用后才能成熟,而IL-1β可促進Caspase-1表達,加速IL-1β前提轉化為成熟型IL-1β,放大炎癥反應,不僅會加劇胰島素抵抗,還會損傷血管內皮細胞,增加心血管事件風險。有研究結果顯示,在2型糖尿病合并冠心病患者中IL-1β、Caspase-1均呈現異常高表達,表明機體炎癥反應明顯[20]。本研究中,經司美格魯肽注射液與依折麥布聯合治療,患者TNF-α、Caspase-1和IL-1β等炎癥因子水平明顯降低,可見聯合治療對減輕2型糖尿病合并冠心病心絞痛患者炎癥損傷的效果良好,這也可能是患者糖脂代謝及心絞痛癥狀改善的原因之一,但司美格魯肽注射液及依折麥布發揮抗炎作用的具體機制尚未明確,可作為今后研究的方向之一。

綜上所述,司美格魯肽注射液與依折麥布聯合治療,能有效調節2型糖尿病合并冠心病心絞痛患者的糖脂代謝指標水平,改善心絞痛癥狀及頸動脈斑塊情況,且有助于減輕炎癥損傷,是一種安全有效的治療方案。