自擬祛濁清源湯用于臨床期糖尿病腎病患者的療效觀察Δ

高福順,史紅星,張 靜,王 鑫,陳立祥

(1.衡水市中醫醫院內分泌腎病科,河北 衡水 053000; 2.衡水市中醫醫院藥劑科,河北 衡水 053000; 3.衡水市中醫醫院醫務科,河北 衡水 053000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是由于糖尿病患者腎臟血流灌注異常、脂質代謝紊亂和炎癥細胞因子作用等多種因素導致的繼發性腎損害,初期癥狀較輕,以微量蛋白尿為主要表現,隨著DN進展至臨床期,蛋白尿大量增多,腎小球硬化等病理損害進行性加重,直至發展為腎衰竭,需要維持性透析或腎臟移植[1-2]。如何延緩臨床期DN進程,促進患者腎功能恢復成為臨床治療的難點。近年來的研究結果顯示,多種中藥復方聯合血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)用于DN可發揮明顯的減毒增效作用,可使患者的蛋白尿和腎損傷得到進一步緩解[3-4]。DN屬于中醫學“消渴”之變證,以濁毒內潛,腎絡受損為其病機關鍵,治療當以逐瘀剔濁、清源固本為原則。祛濁清源湯是我院以“濁郁腎絡”為理論基礎所擬定的臨床效驗方,在前期臨床觀察及實踐中用于DN患者的療效明顯。本研究進一步評價祛濁清源湯聯合常規ACEI治療對臨床期DN的療效及安全性,并觀察其不同療程對DN患者糖脂代謝及促炎因子水平的影響,以期為臨床期DN的防治提供新思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2019年9月至2021年3月我院收治并確診的臨床期DN患者共120例。診斷標準:(1)西醫診斷標準參考《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》[5]中DN的診斷標準,即糖尿病病史≥5年,尿白蛋白排泄率(UAE)6個月內連續2次≥30 mg/24 h,空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L,分期為Ⅳ期(UAE持續200 μg/min,或尿蛋白>0.5 g/24 h);(2)中醫診斷標準參考《糖尿病及其并發癥中西醫診治學》[6]中DN的中醫辨證標準,即表現為口渴引飲、消谷善饑、水腫、眩暈、倦怠乏力、腰膝酸軟和夜尿頻多。納入標準:符合上述西醫、中醫診斷標準;糖化血紅蛋白(HbA1c)<8%;收縮壓≤140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),舒張壓≤90 mm Hg;病例資料完善。排除標準:腎動脈狹窄或其他腎臟損傷疾病者;存在心、腦、肝和造血系統嚴重原發病或惡性腫瘤患者;并發感染、心力衰竭者;對本研究用藥過敏或過敏體質者。

根據患者就診順序編號為1—120,采用SPSS 20.0軟件按計算機隨機數字分組法將其分為對照組和治療組,各60例。對照組患者年齡48～75歲,DN病程2～16年,糖尿病病程5～17年。治療組患者年齡50～77歲,DN病程3～19年,糖尿病病程4～20年。兩組患者的基線資料均衡性較好,具有可比性,見表1。本研究所有內容均經我院倫理委員會審核批準(倫理審批號:2019-030-07)?；颊呔栽竻⑴c并對研究內容知情。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

對照組患者采用常規西醫治療:胰激肽原酶腸溶片1次240 U,1日口服3次;雷公藤多苷片1次20 mg,1日口服3次;同時參照《中國糖尿病腎臟病防治指南(2021年版)》[7]控制飲食,予以降糖(利格列汀片,1次5 mg,1日口服1次)、調脂(阿托伐他汀鈣片1次10 mg,1日口服1次)和降壓(馬來酸依那普利片,1次5 mg,1日口服1次)等基礎治療。

治療組患者在常規西醫治療基礎上加服祛濁清源湯。祛濁清源湯組方:威靈仙30 g,穿山龍30 g,首烏藤30 g,水蛭6 g,土鱉蟲6 g,紅景天20 g,靈芝20 g,晚蠶砂20 g,三棱15 g,莪術15 g,土茯苓15 g,車前子15 g;根據患者癥狀隨證加減,其中痰濁偏盛者(15例)表現為頭暈、咳嗽痰多,加皂角刺10 g;濕濁偏盛者(18例)表現為頭重如裹、身體困重、口膩,加佩蘭30 g;瘀濁偏盛者(17例)表現為舌有瘀斑瘀點、脈澀,加地龍10 g;虛濁并重者(10例)表現為腰膝酸軟,精神不振,加紅芪30 g。將藥物常規水煎至400 mL,分早、晚2次,于餐后30 min至1 h溫服。

兩組患者均以8周為1療程,共治療3個療程。

1.3 觀察指標

(1)腎功能、血糖指標:于治療前,治療8、16及24周后,分別檢測兩組患者的FBG、餐后2 h血糖(2 hBG)和HbA1c水平,觀察患者24 h尿蛋白量(24 h UPR)變化,采用全自動生化分析儀檢測血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)水平;基于CKD-EPI公式,根據SCr結果計算腎小球濾過率(eGFR)。(2)血脂指標:于治療前,治療8、16及24周后,取兩組患者空腹靜脈血,采用全自動生化分析儀檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。(3)血清炎癥因子:于治療前,治療8、16及24周后,取兩組患者空腹靜脈血,采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)和轉化生長因子-β1(TGF-β1)水平。(4)療程期間密切觀察兩組患者藥品不良反應情況,記錄出現時間、具體表現和轉歸,計算不良反應發生率。(5)分別于治療前,治療8、16及24周后,觀察兩組患者口渴引飲、倦怠乏力和腰膝酸軟等主要中醫證候,分別按癥狀的嚴重程度記為0分(無)、2分(輕)、4分(中)及6分(重)。

1.4 療效評定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則:試行》[8]制定療效標準,于3個療程結束后對兩組患者的臨床療效進行評價:顯效,治療后臨床癥狀、體征完全消失,腎功能指標恢復如常,血糖改善>75%;有效,治療后臨床癥狀、體征有明顯改善,腎功能、血糖指標改善30%～75%;無效,治療后臨床癥狀、體征較前未見明顯好轉,腎功能、血糖指標改善<30%;臨床總有效率=(顯效病例數+有效病例數)/總病例數×100%。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

3個療程結束后,治療組患者的臨床總有效率為91.7%,明顯高于對照組(80.0%),差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 中醫證候積分變化

治療前,兩組患者中醫證候積分的差異無統計學意義(P>0.05)。治療8、16和24周后,兩組患者的中醫證候積分均低于本組治療前;與對照組比較,治療組患者治療8、16和24周后的中醫證候積分降低更明顯,差異均有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較分)Tab 3 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome score between two groups before and after

2.3 腎功能指標水平

治療前,兩組患者SCr、BUN、24 h UPR和eGFR水平的差異均無統計學意義(P>0.05)。治療8、16和24周后,兩組患者的SCr、BUN和24 h UPR水平均明顯低于治療前,eGFR水平較前明顯升高(P<0.05);與對照組比較,治療組患者治療8、16和24周后的SCr、BUN和24 h UPR水平降低更明顯,eGFR水平升高更明顯(P<0.05),差異均有統計學意義,見表4。

表4 兩組患者治療前后腎功能指標水平比較Tab 4 Comparison of renal function indicators between two groups before and after treatment

2.4 血糖水平

治療前,兩組患者FBG、2 hBG和HbAlc水平的差異均無統計學意義(P>0.05)。治療8、16和24周后,兩組患者的FBG、2 hBG和HbAlc水平均明顯低于治療前(P<0.05);與對照組比較,治療組患者治療8、16和24周后的FBG、2 hBG和HbAlc水平降低更明顯(P<0.05),差異均有統計學意義,見表5。

表5 兩組患者治療前后血糖水平比較Tab 5 Comparison of blood glucose levels between two groups before and after treatment

2.5 血脂水平

治療前,兩組患者TC、TG和LDL-C水平的差異均無統計學意義(P>0.05)。治療8、16和24周后,兩組患者的TC、TG和LDL-C水平均明顯低于治療前(P<0.05);與對照組比較,治療組患者治療8、16和24周后的TC、TG和LDL-C水平降低更明顯(P<0.05),差異均有統計學意義,見表6。

表6 兩組患者治療前后血脂水平比較Tab 6 Comparison of blood lipid levels between two groups before and after treatment

2.6 炎癥指標水平變化

治療前,兩組患者血清IL-6、TNF-α和TGF-β1水平的差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比,兩組患者治療8、16和24周后的IL-6、TNF-α和TGF-β1水平均明顯降低(P<0.05);治療組患者治療8、16和24周后的IL-6、TNF-α和TGF-β1水平明顯低于對照組(P<0.05),差異均有統計學意義,見表7。

表7 兩組患者治療前后炎癥指標水平比較Tab 7 Comparison of inflammatory indicators between two groups before and after treatment

2.7 不良反應發生情況

療程期間,治療組患者發生惡心嘔吐、便秘各1例,皮膚瘙癢2例,不良反應總發生率為6.7%(4/60);對照組患者發生惡心嘔吐2例,皮膚瘙癢、便秘各3例,不良反應總發生率為13.3%(8/60)。治療組患者的不良反應總發生率明顯低于對照組,差異有統計學意義(χ2=10.102,P<0.05)。

3 討論

我國糖尿病患病人數高居全球首位,約1.14億,每年新增病例仍不斷攀升,預計2028年患病人數將達到1.49億[9]。DN為糖尿病患者較為嚴重的慢性并發癥之一,DN患者占糖尿病患者的20%～40%,其中15%～20%的DN患者會發展為終末期腎病[10]。DN以微血管病變進行性加重為特征,目前已取代慢性腎小球腎炎,成為導致終末期腎病及腎衰竭的首要因素[11]。然而,現代醫學仍缺乏能夠有效抑制其進展的治療方案,常采用ACEI/血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑減少尿蛋白、降低舒張壓,以延緩病情進展,但藥物作用較為局限,且不良反應較多[12]。中醫藥在DN的臨床干預中具有多途徑作用的特色優勢,可緩解DN癥狀,控制病情進展,收效良好且安全性高[13]。

DN為中醫學“消渴”之變證,消渴病脾腎氣陰兩虛,濕熱、濁毒內聚,遷延日久,濕濁不能及時排出而阻于腎絡,腎體為濁所困,使腎功能進一步虛損,發為DN[14]。我院馬艷東主任醫師認為,DN基本病位在腎之絡脈,以“濁郁腎絡”為主要病因病機,“濁”既是病理產物又是致病因素,祛濁方可固本扶正。以“祛濁剔濁、清源固本”為其治療大法,首當以搜剔之品深入腎絡,腎絡通達則血行氣暢,清升濁化,使腎體濁毒從二便而解。祛濁清源湯為基于“濁郁腎絡”病理機制而擬定的DN基礎方,方藥組成參考張仲景的抵擋湯、大黃蟄蟲丸等活血化瘀通絡方劑,在應用蟲類藥物等搜剔之品基礎上,酌配祛濕化濁藥物以達祛濁剔濁、清源固本之效。方中以威靈仙、穿山龍和首烏藤祛風活血,補腎通絡;配合水蛭、土鱉蟲破血通經,逐瘀剔濁而為君藥,使腎絡久瘀濁邪得除。紅景天、靈芝扶正固本,理氣化瘀;晚蠶砂祛濕化濁,活血止痛;三藥既助君藥化濁之力,又益氣固腎,升清降濁而為臣藥。三棱、莪術破血消積;土茯苓、車前子利濕祛濁;四藥引藥入出,使邪有出路而為佐使?，F代藥理學研究結果表明,威靈仙、穿山龍、首烏藤及水蛭等蟲類藥均有抗凝、抗血栓和改善腎血流等功效;紅景天、靈芝具有降糖、降脂、抗炎和抗氧化等藥理活性,可明顯改善DN大鼠的腎功能[15-20]。

本研究以臨床期DN患者為觀察對象,在常規西醫治療基礎上加服祛濁清源湯,觀察祛濁清源湯對DN的綜合療效及安全性。結果顯示,祛濁清源湯治療3個療程后,臨床總有效率較單純西醫治療明顯提高,同時改善了患者的中醫癥狀。檢測治療前及治療8、16和24周后的腎功能和血糖指標可見,加用祛濁清源湯治療不同療程后,患者的SCr、BUN和24 h UPR等腎功能指標,FBG、2 hBG和HbAlc等血糖指標水平均明顯低于單純西醫治療,eGFR水平則明顯提高,提示祛濁清源湯可有效改善臨床期DN患者的癥狀,控制血糖水平,減輕腎損傷并提高腎小球濾過功能,對延緩DN病情具有較好的增效作用。高血脂狀態所引發的脂代謝異?？墒鼓I小球處于高灌注、高濾過狀態,加劇DN蛋白尿和腎臟損傷[21]。檢測治療前及不同療程后的血脂指標可見,患者經祛濁清源湯治療后TC、TG及LDL-C水平均明顯下調,提示祛濁清源湯可通過調節DN患者的血脂水平,糾正脂代謝異常,以促進腎功能的修復。目前,DN的發病機制尚未完全明晰,研究結果發現,DN是一種炎癥性疾病,而在炎癥反應過程中所生成的炎癥介質是造成其炎癥損傷的關鍵因素。DN患者持續的糖代謝紊亂狀態可促使外周血中IL-6、TNF-α和TGF-β1等炎癥因子過度分泌,進而促進炎癥巨噬細胞浸潤,造成全身微炎癥狀態。隨著炎癥的長期發展,刺激細胞外基質不斷增多,最終導致腎小球硬化和腎臟纖維化[22-24]。本研究中,DN患者經祛濁清源湯治療不同療程后血清IL-6、TNF-α和TGF-β1水平均明顯降低,提示祛濁清源湯可有效抑制炎癥因子高表達,改善機體炎癥狀態,減輕腎臟炎癥損傷。應用胰激肽原酶可引起皮疹、瘙癢癥狀及腸胃癥狀;雷公藤多苷的不良反應主要涉及消化系統,表現為消化道不適,通過聯合用藥能夠減輕其毒性[25-26]。療程期間,兩組均有部分患者出現輕微過敏及消化系統癥狀,應用祛濁清源湯降低了不良反應發生率,可能與方中土茯苓、車前子等藥物的祛濕止癢作用及威靈仙、紅景天等補腎益精類中藥協調消化系統功能的效果相關。

綜上所述,祛濁清源湯用于臨床期DN患者,可有效減輕中醫證候,糾正糖代謝、脂代謝紊亂狀態,改善腎臟炎癥損傷,同時減輕不良反應,具有較好的安全性和有效性。