多黏菌素B相關腎毒性的研究進展Δ

王 靜,吳軒宇,朱懷軍,2#

(1.南京中醫藥大學鼓樓臨床醫學院藥學部,南京 210008; 2.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部,南京 210008)

多黏菌素類抗菌藥物在20世紀50年代后期被臨床用于治療革蘭陰性菌感染,但由于不良反應發生率高,其逐漸被其他更安全的抗菌藥物取代。近年來,多重耐藥革蘭陰性菌(MDR-GNB)感染的發病率呈升高趨勢,尤其是腸桿菌科、銅綠假單胞菌和不動桿菌[1]。多黏菌素作為治療MDR-GNB感染的一線藥物,又重新進入臨床使用。多黏菌素類抗菌藥物主要包括5種,臨床上常用的是多黏菌素B和多黏菌素E[2]。多黏菌素B和多黏菌素E具有相似的活性和化學結構。多黏菌素E為前體藥物,需在體內進行轉化才具有抗菌活性;而多黏菌素B給藥形式就是活性藥物,藥動學變異相對較小[3]。另外,美國食品藥品監督管理局不良事件報告系統數據顯示,與多黏菌素B相比,多黏菌素E的腎毒性報告率更高[4]。因此,多黏菌素B在許多醫療機構得到了廣泛應用。

多黏菌素B相關腎毒性一直是臨床醫師在使用該藥時面臨的挑戰,特別是對于危重癥感染患者,病情復雜,危險因素多,可能會進一步增加腎毒性的發生風險,嚴重影響患者預后[5-6]。有文獻報道,發生多黏菌素B相關性腎損傷的患者,用藥后第1年的死亡率高達46.1%,且僅1/3的患者能在1年內恢復基線腎功能[7]。因此,醫師和藥師需要加強對多黏菌素B相關腎毒性的認識。本文對多黏菌素B相關腎毒性的發生率、發生機制、危險因素和降低腎毒性策略進行綜述,以期為減少腎毒性的發生提供幫助。

1 多黏菌素B相關腎毒性的發生率

既往文獻報道,多黏菌素B相關腎毒性的發生率為17%～67.7%。腎毒性評估統一標準的缺乏,可能是發生率報道差異的原因。最初制定的腎毒性評估標準是“風險、損傷、失敗、損失、終末期腎病”(RIFLE)分級診斷標準,由于腎小球濾過率評價困難,在此標準的基礎上,學者們又提出了急性腎損傷網絡診斷標準。后來,為了進一步提高診斷的準確性,改善全球腎臟預后組織(KDIGO)又發布了新的診斷標準。腎毒性定義的不一致,會影響發生率結果的可比性。近期的一項Meta分析使用RIFLE標準對多黏菌素的腎毒性進行評價,研究共納入48個隊列,6 199例成年患者,結果發現多黏菌素B的腎毒性發生率為38%,該研究為多黏菌素B相關腎毒性發生率提供了科學的匯總結果[8]。除了腎毒性診斷標準不同,給藥劑量和給藥頻次也會影響腎毒性發生率。陳麗娟等[9]對90例患者進行分組分析,結果顯示,高劑量組急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)發生率高于標準劑量組,兩組患者AKI發生率的差異具有統計學意義(P<0.05)。Okoduwa等[10]的研究結果表明,與1日2次給藥相比,1日1次給藥更有可能導致腎毒性的發生。另外,種族差異會影響藥動學,也會造成腎毒性發生率結果的不同[11]。多黏菌素B相關AKI的發生率和危險因素匯總見表1。

表1 多黏菌素B相關AKI的發生率和危險因素匯總Tab 1 Summary of incidence and risk factors of polymyxin B-associated nephrotoxicity

2 多黏菌素B相關腎毒性的發生機制

多黏菌素B相關腎毒性的起始因素是藥物在近端腎小管細胞的高度累積。研究結果證實,多黏菌素B給藥后6 h,大鼠腎組織與血清藥物濃度比值為19.62[21]。早期研究認為腎毒性的發生機制是細胞膜通透的增加,近期研究發現與巨噬細胞毒性及腎小管細胞的凋亡相關。此外,氧化應激也參與多黏菌素B誘導的腎毒性過程。

2.1 細胞膜和細胞毒性

Berg等[22]的研究結果表明,多黏菌素B能增加細胞膜通透性,使陽離子、陰離子和水的流入增加,導致細胞腫脹和破裂,直至死亡。近期的研究發現,多黏菌素B對巨噬細胞具有選擇性,能夠引發巨噬細胞壞死,導致白細胞介素1β和高遷移率族蛋白1過度釋放,誘導腎毒性的發生[23]。

2.2 細胞凋亡

藥物在腎臟的蓄積會誘導細胞凋亡,細胞凋亡的主要途徑包括死亡受體激活途徑和線粒體損傷途徑[24-25]。死亡受體途徑是細胞損傷過程中最敏感的途徑之一。多黏菌素B可誘導胱天蛋白酶(Caspase)-3、Caspase-8和Caspase-9激活,而Caspase級聯的激活是細胞凋亡過程中的關鍵事件。多黏菌素B以濃度和時間依賴性方式誘導大鼠腎小管細胞凋亡相關因子配體(FasL)表達,使細胞死亡表面受體(Fas)與FasL相互結合,觸發啟動子Caspase-8的激活,隨后引發Caspase-3激活,Caspase-3是DNA斷裂和細胞凋亡破壞階段的主要執行者[26-27]。Yun等[28]在多黏菌素B誘導細胞死亡途徑的研究中也發現,其引起的腎毒性與DNA損傷有關,可導致染色體錯誤分離和基因組不穩定。另一條是Caspase-8激活線粒體途徑,使線粒體氧化應激增強,從而引起細胞色素C釋放,細胞色素C與凋亡蛋白酶激活因子1和Caspase-9結合,促使Caspase-9激活,進而激活Caspase-3。另外,細胞凋亡過程中,多黏菌素B以濃度和時間依賴性方式誘導線粒體形態學發生損傷,從正常的絲狀形態轉變為碎片狀態[24]。

2.3 氧化應激損傷

氧化應激是指體內氧化和抗氧化作用的失衡狀態,是導致疾病發生的重要影響因素。Vattimo等[29]的研究結果表明,多黏菌素B可以誘導活性氧自由基(ROS)生成增加,過量的ROS會使調節細胞氧化還原狀態的抗氧化酶活性降低,導致細胞死亡。Azad等[30]的小鼠模型研究發現,蛋氨酸對多黏菌素誘導的腎毒性具有保護作用,而蛋氨酸的衍生物具有很強的抗氧化活性,可清除ROS和活性氮,間接證實了氧化應激參與腎毒性的發生。

3 多黏菌素B導致腎毒性的危險因素

國內外已有多項研究探索多黏菌素B導致腎毒性的危險因素(見表1),結果表明,血藥濃度、給藥劑量、年齡和聯合用藥等多個因素都會導致患者發生腎毒性的風險增加[9-10,12-20]。

3.1 血藥濃度

多黏菌素的治療窗窄,血藥濃度監測不僅可以提高抗菌效果,也能減少不良反應[31]?！抖囵ぞ仡惡侠響脟H共識指南》[32]推薦,平均血漿濃度維持在2～4 mg/L,有助于降低腎毒性發生的風險。Han等[14]分析了多黏菌素B穩態谷濃度與腎毒性的關系,發現當谷濃度≥3.13 mg/L時,發生AKI的概率>50%。然而,Deng等[15]的研究結果顯示,與谷濃度相比,穩定狀態下的多黏菌素B峰濃度是預測AKI發生的良好指標。上述研究結果表明,多黏菌素B在體內的暴露與腎毒性發生具有相關性,但最佳檢測指標仍有待更多的研究。

3.2 給藥劑量

多黏菌素B的負荷劑量和維持劑量都與腎毒性具有相關性。Chang等[12]證實了多黏菌素B負荷劑量是發生AKI的獨立危險因素。負荷劑量可能會導致腎小管細胞在短時間內重吸收大量藥物,進而誘導細胞凋亡。此外,多項研究揭示了不同給藥策略與多黏菌素B腎毒性的關系。Zhang等[16]分析了119例患者的腎毒性危險因素,結果表明,多黏菌素B的維持劑量≥200 mg/d與嚴重腎損害發生相關。Rigatto等[19]發現,多黏菌素B的維持劑量≥150 mg/d時,AKI的發生風險增加2倍。而Dubrovskaya等[20]的研究結果提示,基于體重來計算維持劑量也會增加藥物發生腎毒性的風險。雖然多黏菌素引起的腎毒性具有濃度依賴性,但是通過減少給藥劑量來降低腎毒性是不科學的,因其不僅會影響臨床療效,同時可能造成耐藥亞群的擴大[33]。因此,迫切需要更大規模的群體藥動學研究優化給藥方案,降低腎毒性。

3.3 年齡

高齡是多黏菌素B誘導腎毒性的危險因素。Jia等[13]考察了患者年齡與多黏菌素B相關腎毒性的關系,結果表明,年齡≥60歲是AKI的獨立危險因素,≥60歲患者的AKI發生率為<60歲患者的1.84倍。Rigatto等[19]也認為,年齡與AKI的發生獨立相關。然而,年齡對AKI的風險是否存在線性關系目前尚不清楚,需要進一步研究證實[34]。

3.4 聯合用藥

多黏菌素B與其他藥物聯合應用有助于提高臨床療效,降低死亡率?！抖囵ぞ仡惡侠響脟H共識指南》[32]也建議,使用多黏菌素B聯合1種或1種以上其他藥物治療難治性腸桿菌科細菌感染或鮑曼不動桿菌感染。然而,有證據表明2種或多種腎毒性藥物與多黏菌素B聯合應用是腎毒性發生的獨立危險因素[12]。Jia等[13]發現,多黏菌素B與萬古霉素或袢利尿劑同時使用會增加AKI的發生風險。其他相關研究結果同樣證實,多黏菌素B聯合其他腎毒性藥物如氨基糖苷類抗菌藥物、兩性霉素B等,會增加患者發生AKI的風險[17-18,20]。因此,臨床醫師需對多黏菌素B聯合腎毒性藥物治療的患者加強監測,并及時進行用藥劑量調整。

3.5 其他因素

有文獻報道,并發癥是AKI發生的影響因素,如感染性休克、惡性腫瘤、血壓過高或過低等[13,15-16,18]?；€血清肌酐水平和基線尿素氮水平也曾被證實是誘導AKI的獨立危險因素[14-15]。此外,也有研究者發現,較高的體重與AKI風險增加獨立相關[19]。使用多黏菌素B期間存在以上潛在的危險因素時,臨床醫師需要提高警惕。

4 降低腎毒性的新策略

4.1 多黏菌素衍生物的開發

近年來,許多研究者致力于多黏菌素衍生物的開發,以改善抗菌活性和降低毒性。Chen等[35]評估了多黏菌素衍生物AL-6對體內外耐藥的鮑曼不動桿菌的活性,發現AL-6比多黏菌素具有更高的活性,且高劑量的AL-6還可以提高小鼠的存活率。Roy等[36]比較了新型多黏菌素B制劑VRP-034與多黏菌素B的毒性,結果表明,新型制劑可以顯著降低多黏菌素B誘導大鼠腎損傷的風險。此外,多黏菌素B九肽等衍生物的開發也為降低腎毒性提供了新的研究方向[37]。

4.2 群體藥動學模型的應用

群體藥動學模型將藥動學基本原理和統計學模型結合起來,考察藥物在體內處置過程的影響因素,從而制定合理的個體化給藥方案,減少不良反應的發生。對于不同類型的患者,國內外已開發多個多黏菌素B群體藥動學模型,包括腎功能不全患者、肥胖患者、重癥感染患者和囊性纖維化患者等[38-40]?；谌后w藥動學模型進行劑量調整,在減少不良反應方面的應用價值,仍需要進一步的臨床實踐探究。

4.3 代謝組學技術的應用

代謝組學生物標志物可以動態、靈敏地揭示生物體生理和病理狀態的代謝差異。代謝組學技術已被用于探索藥物性腎損傷的機制,發現與腎毒性相關的潛在或早期生物標志物,為疾病的診斷、治療和預后提供支持。Locci等[41]在動物實驗中通過代謝組學技術探索與多黏菌素B腎毒性相關的代謝標志物,發現?；撬崤c腎損傷分子具有相關性,?；撬峥赡苁嵌囵ぞ谺引起AKI的早期信號。該研究為腎損傷的早期發現開辟了新思路,藥物代謝組學技術將成為患者個體化給藥的重要工具。

5 總結

綜上,本文對多黏菌素B相關腎毒性的發生率、發生機制、危險因素和降低腎毒性策略進行綜述,解釋了腎毒性評估標準不同可能會引起發生率的差異,也對腎毒性發生機制提出了新的補充。另外,已往發表的綜述大多局限于劑量、體重和給藥頻次等因素對腎毒性的影響,藥物在體內的暴露與腎毒性的關系尚不完全清楚,本文在此基礎上,更全面地闡釋了多黏菌素B誘導腎毒性的危險因素。由于所有的研究均為回顧性研究,部分研究的樣本量較小,需要前瞻性大樣本研究進一步闡明上述問題。臨床醫師應嚴格制定給藥策略,既要避免AKI的發生風險,又不能影響抗菌活性,特別是對于老年人、聯合應用腎毒性藥物、有多種并發癥以及肥胖的患者。同時,本文也進一步探討了降低多黏菌素B相關腎毒性的方法,可為多黏菌素B在臨床上的合理應用提供參考。