甲狀腺乳頭狀癌甲狀腺全切除術后甲狀旁腺功能減退的影響因素及恢復時間分析

林貝 周天晗 周力 張煜 時晶晶 潘鋼 彭友 羅定存

臨床上，一部分甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）患者需要行甲狀腺全切除術治療。甲狀旁腺功能減退（hypoparathyroidism，HypoPT）是甲狀腺全切除術后常見的并發癥[1]，其原因通常為甲狀腺切除術中甲狀旁腺被意外切除、受到熱力學或機械損傷、血供受損、腫瘤侵犯等；此外，甲狀旁腺的解剖位置、形態存在變異，即使經驗豐富的手術醫生進行規范的手術操作，術中仍難以避免損傷。甲狀旁腺功能在術后6 個月內恢復正常者，稱為暫時性HypoPT，而對于永久性HypoPT 的時間截點尚無統一標準，多數學者以6 個月或12 個月來界定[2-3]。術后HypoPT 嚴重影響患者的生活質量，部分永久性HypoPT 患者需要終身補鈣替代治療。有研究報道，術后第1 天血清PTH 水平低于正常值下限提示術后HypoPT 的可能性較高，而術后第1 天PTH 水平正常通?？膳懦谰眯訦ypoPT[4-5]。本研究旨在探討PTC 患者術后第1 天PTH 水平與術前PTH 水平、手術方式及甲狀旁腺功能恢復時間的關系，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2016 年1 月至2019 年12 月浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院腫瘤外科收治并首次接受手術治療的PTC 患者541 例，其中男104 例，女437 例，年齡11～77（46.94±12.25）歲。納入標準：病理學檢查確診為PTC；接受甲狀腺全切除術（甲狀腺全切除術指征包括[6]：腫瘤最大徑≥4 cm、腺外侵犯、多灶癌特別是雙側甲狀腺癌或彌漫硬化型PTC、單側PTC 合并對側甲狀腺結節，PTC 伴cN1 或cM1、術后需行131I 治療等）；術前和術后第1 天接受PTH 檢測；患者的隨訪資料完整。排除標準：術前合并甲狀旁腺疾??；術前患有代謝性骨病、腎功能衰竭、補充鈣劑或維生素D；既往有頸部手術、外傷或放療等病史；隨訪資料不全者。本研究經過浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院倫理委員會審核通過（審批文號：IIT-20210907-0035-01），患者或家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 手術方法 所有患者均采用開放性手術，由同一醫療組醫師完成。頸淋巴結清掃與甲狀腺全切除術同期進行。中央區淋巴結清掃（central lymph node dissection，CLND）分為單側和雙側，清掃范圍包括甲狀腺周圍淋巴結、氣管前淋巴結、Delphian 淋巴結、氣管食管溝淋巴結，右側中央區還包括右側喉返神經后方淋巴結，清掃區域的上界為舌骨，下界為胸骨切跡，外界為頸總動脈內側緣，內側界為氣管旁。頸側區淋巴結清掃（lateral lymph node dissection，LLND）范圍為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb 區。全程采用精細化被膜解剖技術，術中緊貼甲狀腺被膜處理進出甲狀腺的3 級終末血管，盡可能原位保留甲狀旁腺及其血供。對于術中發現甲狀旁腺意外切除、甲狀旁腺血供微弱或原位血供無法保留者采取甲狀旁腺自體移植術（使用顆粒包埋法，將甲狀旁腺充分剪成體積＜1 mm3的碎片后種植于胸鎖乳突肌內[7]）。自手術日開始予以預防性靜脈補鈣2 g/d（規格：1 g/10 ml，國藥準字：H32021757，成都倍特藥業有限公司）持續2～3 d 后改口服碳酸鈣D33.75 g/d（規格：每片含鈣600 mg/維生素D3125 U，國藥準字：H10950029，惠氏制藥有限公司）+骨化三醇0.25 μg/d（規格：0.25 μg/粒，國藥準字：J20150011，上海羅氏制藥有限公司），適當調整劑量使血鈣達到正常水平。

1.2.2 PTH、血清鈣水平檢測及分組 術前、術后抽取患者清晨空腹外周靜脈血檢測PTH 及血清鈣水平。使用自動電化學發光免疫分析儀（型號：Cobas e601，德國羅氏診斷公司）及相應的試劑盒通過電化學發光免疫分析法檢測PTH 水平（參考值為15.00～65.00 pg/ml）；采用全自動生化分析儀（型號：Au5800，美國貝克曼庫爾特有限公司）測定血清鈣濃度（參考值為2.00～2.60 mmol/L）。所有操作均遵照標準化操作手冊完成。根據美國甲狀腺協會定義[8]：若術后第1 天PTH 小于正常生理參考水平下限（即＜15 pg/ml）但在術后6 個月內恢復正常則診斷為暫時性HypoPT；若不能恢復正常值下限超過6 個月的患者診斷為永久性HypoPT。根據術后第1天PTH水平進行分組，≥15 pg/ml為PTH 正常組，＜15 pg/ml 為PTH 低于正常組。

1.2.3 隨訪 門診定期復查，觀察血清鈣水平異常的癥狀和體征；檢查術后第1 天及隨訪期內的PTH和血清鈣水平，直至PTH 恢復正常且不伴有低鈣血癥癥狀，未恢復正常者則持續定期檢測PTH 及血清鈣水平。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料及手術情況比較 PTH 正常組179例，PTH 低于正常組362 例，兩組患者術前PTH 及術后第1 天PTH 水平、手術方式及CLND 數量差異均有統計學意義（均P＜0.05），其余指標差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料及手術情況比較

2.2 術后PTH 恢復時間的多因素分析 患者甲狀腺全切除術后1 個月PTH 水平恢復正常459 例，術后1～＜2 個月PTH 水 平恢復正常49 例，術 后2～6 個月PTH 水平恢復正常23 例，永久性HypoPT 10 例。根據單因素分析結果，將術前PTH 水平、術后第1 天PTH 水平、手術方式、CLND 數量納入多因素回歸分析，結果顯示術前PTH 水平是術后2 個月PTH 水平恢復的獨立危險因素（P＜0.05），術后第1 天PTH 水平是術后1、2個月PTH 水平恢復及永久性HypoPT 的獨立危險因素（均P＜0.05），而手術方式、CLND 數量與術后PTH 水平恢復時間無關（均P＞0.05），見表2。術后第1 天PTH 水平預測術后1、2 個月PTH 水平恢復及永久性HypoPT 的AUC 分別為0.741、0.777、0.850，當約登指數最大時，其截斷值分別為13、7、5 pg/ml，見圖1。

圖1 術后第1 天PTH 水平預測術后PTH 恢復時間的ROC 曲線（A：術后1 個月；B：術后2 個月；C：永久性HypoPT）

表2 預測甲狀腺全切除術后PTH 恢復時間的多因素分析

2.3 甲狀腺全切除術后不同時間點的PTH 水平恢復率 Kaplan-Meier 曲線顯示患者行甲狀腺全切除術后PTH 水平恢復正常的中位時間為21（1，28）d，術后第1 天PTH 水平恢復率僅33.09%（179/541），1 個月時已達84.84%（459/541），此后，患者的PTH 水平恢復率仍逐漸上升，2、6、12 個 月的PTH 水平 恢 復率分別為93.90%（508/541）、98.15%（531/541）、98.52%（533/541），見圖2。

圖2 甲狀腺全切除術后不同時間點PTH 水平恢復率的Kaplan-Meier 曲線

3 討論

PTC 早期容易發生淋巴結轉移，約20%～65%的PTC 患者診斷時已經發生淋巴結轉移[9]。甲狀腺全切除術后加CLND 是PTC 治療的常用手術方式。然而，由于手術范圍的擴大，會增加術后HypoPT 的發生風險。據文獻報道，術后暫時性HypoPT 和永久性HypoPT 的發生率分別為7%～60%、0.4%～9%[10-12]。本研究中甲狀腺全切除術后暫時性HypoPT 的發生率為65.06%（352/541），而永久性HypoPT 的發生率為1.85%（10/541），與既往報道相似。嚴重的HypoPT 可發生急性低鈣血癥危及生命，需緊急干預。而對于慢性HypoPT 的患者，后期發生腎功能不全、心血管意外、惡性腫瘤、腦動脈及基底節鈣化的風險也明顯增加[13-14]。因此，術后HypoPT 的發生需引起臨床醫生的高度重視。Paduraru 等[15]研究發現甲狀腺全切除術后預防性補鈣和維生素D 不僅能避免低鈣癥狀的發生，同時也有利于甲狀旁腺功能的早期恢復。其機制可能是維持正常血鈣濃度可以減輕術中暫時性缺血的甲狀旁腺的功能負荷，從而促進甲狀旁腺功能恢復[16]。本研究所有患者在術后當天即開始補充鈣劑及維生素D，均未出現抽搐等嚴重并發癥，偶伴有手足麻木。

本研究結果顯示，術前PTH 水平、手術方式、CLND 數量均是PTC 患者術后第1 天發生HypoPT 的相關危險因素。Huang 等[17]研究發現術前較高的PTH 水平往往提示甲狀旁腺細胞活性較強，若術前PTH 基線水平較低時，需警惕術后HypoPT 的發生。本研究中56 例患者術前PTH 水平高于正常生理參考水平上限（65.00 pg/ml），術后甲狀旁腺功能均在2 個月內恢復正常。同時，CLND 的范圍擴大及數量增多同樣增加了術后HypoPT 的風險。由于肉眼下甲狀旁腺易與淋巴結、脂肪粒、異位甲狀腺等組織相混淆，隨著CLND 的范圍擴大及數量增多，術中損傷甲狀旁腺及其血供風險也隨之增加，發生HypoPT 的概率也將增大[18]。然而，淋巴結的合理清掃能有效預防PTC 患者術后復發及改善預后，因此術中運用精細化的被膜解剖技術做好對甲狀旁腺的識別及其血供的原位保留至關重要。目前，甲狀旁腺自體移植對術后長期甲狀旁腺功能的影響尚不完全清楚，約80%的學者對甲狀旁腺自體移植持肯定態度。Almquist 等[4]研究報道了在519 例患者中對90 例患者進行了甲狀旁腺自體移植，這些患者術后均未出現永久性HypoPT。Zedenius 等[19]認為在甲狀腺全切除術中行至少1 枚甲狀旁腺自體移植可將永久性HypoPT 的發生率降至為0。也有部分學者認為對于術中意外切除甲狀旁腺是否行甲狀旁腺自體移植對全甲狀腺切除術后永久性HypoPT 的發生無影響[14]，這與本研究結果一致?？赡艿脑蚴?，術中甲狀旁腺的移植標準、技術選擇以及種植時間尚存在異質性，同時無法評估原位保留的甲狀旁腺的活性狀態，有待后期進一步的研究。

本研究結果顯示，84.84%（459/541）的患者甲狀旁腺功能在術后1 個月內恢復正常水平，這與Diez 等[20]研究結果相似，可能的原因是術中血供潛在受損的甲狀旁腺在術后1 個月內隨時間延長建立了有效側支循環，從而使其功能逐漸恢復[21]。多因素分析結果顯示，術后第1 天PTH 水平為預測術后1、2 個月PTH 恢復及永久性HypoPT 的獨立危險因素。術后第1 天PTH 水平往往反映了術中甲狀旁腺受損與否和術后甲狀旁腺的功能活性狀態。較高的PTH 水平提示術中甲狀旁腺損傷可能性小，血供保留較好，更利于早期的功能恢復。國內外多數研究報道，術后第1 天PTH 水平是早期預測永久性HypoPT 發生的可靠指標，其閾值范圍多在4.6～7.0 pg/ml[21-24]。本研究通過探討術后第1 天PTH 水平與術后PTH 恢復時間的關系，劃分了13、7、5 pg/ml 作為預測甲狀腺全切除術后PTH 在1、2 個月恢復及永久性HypoPT 的截斷值，其AUC 分別為0.741、0.777、0.850。

雖然絕大多數學者建議將半年作為永久性HypoPT 的時間截點[25-26]，本研究中尚存在2 例患者術后PTH 在半年內未恢復，而在1 年內恢復至正常值的低限水平（恢復時間分別為227、360 d），這2 例患者在隨訪期間仍存在手足麻木等輕度低鈣癥狀，需要口服鈣劑和維生素D 以維持正常血鈣水平從而改善癥狀；另有3 例患者在1 年后恢復正常（恢復時間分別為540、556、831 d），此時的PTH 也僅維持在16～20 pg/ml 的低水平，這3 例患者隨訪期間通過口服補鈣并未出現低鈣癥狀。筆者認為這5 例患者的甲狀旁腺功能實際上可能并未真正恢復，而是由外源性PTH 或其他部位代償引起[27]。同時，考慮到大多數患者在后期往往延長了隨訪間隔時間，這可能導致1 年內PTH 未恢復正常的患者實際恢復時間的延長。因此，甲狀旁腺功能的恢復是一個動態的過程，可能發生在手術后很長一段時間，永久性HypoPT 不能輕易通過時間來診斷。同時，Promberger 等[28]認為即使術后PTH 水平正常也不能除外HypoPT，其研究顯示部分HypoPT 的患者出現骨代謝和電解質代謝的異常，對于這部分患者的診斷使用甲狀旁腺功能不足更為合適。本研究中仍有5 例患者超過1 年的隨訪PTH 未恢復正常，中位隨訪時間為623（540，798）d，這些患者在隨訪期間通過合理地補充鈣劑，均能維持血鈣在正常水平且未發生嚴重的低鈣抽搐等癥狀。

本研究仍有不足之處：（1）本研究將患者PTH 恢復正常的復查時間認定為患者甲狀旁腺功能恢復的時間，這必定延長估計了患者實際甲狀旁腺功能恢復時間，然而連續動態檢測患者甲狀旁腺功能存在困難；（2）本研究屬于回顧性研究，有70 例患者因未按時隨訪導致數據缺失未被納入研究，而這一部分患者的丟失可能會降低本研究的陽性結局比例；（3）本研究未將血清鈣水平納入，考慮到本研究接受甲狀腺全切除的患者術后當天即接受了補鈣治療，且門診復查時的鈣替代治療個體差異大，因此很難用患者血鈣水平來衡量患者甲狀旁腺功能的恢復情況。

綜上所述，PTC 患者甲狀腺全切除術后第1 天PTH 水平降低與術前低PTH 水平、CLND 范圍及數量的增加有關，但大多數患者甲狀旁腺功能恢復通常在術后30 d 之內。術后第1 天PTH 水平可預測術后甲狀旁腺功能恢復狀況。