霧化吸入重組人IFN-α1b 對病毒性肺炎患兒臨床癥狀及免疫功能的影響

蔡堯梁 蔡忠忠

近年來，病毒性肺炎發病率不斷上升[1]，且起病急，嚴重者可發展為呼吸衰竭或急性呼吸窘迫綜合征，甚至死亡[2]。但對于大部分病毒來說，目前尚無特效抗病毒藥物，仍以對癥支持治療為主，并輔以藥物霧化吸入輔助治療。吸入的糖皮質激素能對肺組織及氣管直接產生作用，有效降低氣道黏膜內嗜酸性粒細胞、細胞黏附因子和IL 等炎性介質水平，發揮抗炎作用[3-4]。而吸入的β2 受體激動劑能擴張支氣管，減輕支氣管收縮引起的刺激性咳嗽及喘息發作。重組人IFN-α1b 霧化吸入后主要分布于呼吸道，用于治療各種呼吸道病毒感染，對新型冠狀病毒、呼吸道合胞病毒等引起的肺炎均有效。一旦患兒診斷為病毒性感染就應盡早給予外源性IFN-α 以抑制病毒復制，增強免疫細胞清除病毒的能力，達到控制疾病進展的目的[5-6]。本研究旨在觀察重組人IFN-α1b 霧化吸入治療病毒性肺炎的臨床效果以及對患兒免疫功能的影響，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2020 年10 月至2021 年12 月湖州市中心醫院收治的病毒性肺炎患兒110 例，將其中給予重組人IFN-α1b、布地奈德、特布他林霧化吸入治療的55 例作為觀察組，給予布地奈德、特布他林霧化吸入治療的55 例作為對照組。觀察組男29 例，女26 例；年齡（14.25±6.28）個月；發病至入院時間（2.35±1.03）d。對照組男30 例，女25 例；年齡（13.39±5.37）個月；發病至入院時間（2.75±1.17）d。兩組患兒性別、年齡及發病至入院時間比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。納入標準：經胸部X 線及CT 檢查確診為肺炎；臨床診斷為病毒性肺炎；近期未使用抗病毒藥物、免疫調節劑及糖皮質激素藥物。排除標準：合并其他肺部疾??；對研究所用藥物過敏；明確流感病毒感染，或合并細菌、非典型菌、真菌等其他感染；存在先天性疾病、免疫系統疾病。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組予以常規治療，保持空氣流通，維持水、電解質平衡，伴有呼吸困難的患兒行輔助吸氧，年齡小且痰多難咳出的患兒予吸痰清理氣道分泌物，輔以布地奈德混懸液（規格：每支1 mg/2 ml，批號：H20140475，AstraZeneca Pty Ltd）、2.5 mg 硫酸特布他林霧化吸入用溶液（規格：每支5 mg/2 ml，批號：H20140108，AstraZeneca AB）霧化吸入，5～10 min/次，2次/d，兩次間隔6 h及以上，連續治療5～7 d。觀察組在對照組治療基礎上將重組人IFN-α1b（規格：50 μg/支，批件號：國藥準字S19990035，北京三元基因工程有限公司）加入到霧化吸入液中，2 μg·kg-1·次-1，上限50 μg/次。

1.2.2 觀察指標 （1）療效：療效評價標準參照文獻[7]。顯效：治療后體溫復常，咳嗽、氣喘等癥狀消失，肺部啰音消失；有效：治療后體溫基本正常，咳嗽、氣喘等癥狀減輕，存在輕度肺部啰音；無效：治療后體溫仍不下降，咳嗽、氣喘等癥狀均未消失，肺部聽診有明顯啰音。顯效+有效=總有效。（2）癥狀、體征改善情況：觀察并比較兩組患兒咳嗽持續時間、發熱持續時間、肺部啰音持續時間及氣喘持續時間。（3）免疫細胞、淋巴細胞亞群、分別于霧化吸入治療前及治療療程完成后，抽取兩組患兒空腹靜脈血3 ml 進行淋巴細胞亞群、免疫細胞及細胞因子水平檢測，將血標本2 000 r/min離心5 min，取血清，置于-20 ℃冰箱保存待測。采用流式細胞儀（型號：FACSVia，美國BD 公司）測定外周血CD3+、CD4+水平；采用ELISA 法測定IgA、IgG、IL-6 及IL-10 水平，操作根據上海江萊生物科技有限公司的試劑盒說明書進行。（4）不良反應：觀察并比較兩組患兒治療期間出現惡心、嘔吐、皮疹、頭暈等不良反應發生情況，計算不良反應發生率。

2 結果

2.1 兩組患兒治療后療效及癥狀、體征改善情況比較 治療后，兩組患兒總有效率均為100.00%。觀察組咳嗽持續時間、發熱持續時間、肺部啰音持續時間及氣喘持續時間均低于對照組（均P＜0.01），見表1。

表1 兩組患兒治療后療效及癥狀、體征改善情況比較

2.2 兩組患兒治療前后免疫細胞、淋巴細胞亞群水平比較 治療前，兩組患兒IgA、IgG、CD3+及CD4+水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患兒IgA、IgG、CD3+及CD4+水平較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒治療前后免疫及淋巴細胞亞群水平比較

2.3 兩組患兒治療前后細胞因子水平比較 治療前，兩組患兒IL-6、IL-10 水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患兒IL-6、IL-10 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.01），見表3。

表3 兩組患兒治療前后細胞因子水平比較（μg/L）

2.4 兩組患兒不良反應發生情況比較 兩組患兒不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患兒不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

該病具有發病急驟、病情進展迅速等特點，臨床多表現為發熱、咳嗽、喘息等，嚴重時可引發呼吸衰竭，危及患兒生命[8]。病毒進入人體后，會產生各類細胞因子或炎癥介質，從而引起全身炎癥反應綜合征，導致多器官功能受損、衰竭，增加死亡率[9]。有研究發現，病毒感染影響人體免疫系統，使免疫功能失調，表現為CD3+、CD4+細胞比例下降，這類免疫反應對康復有影響[10-11]。IL-6 主要是由內皮細胞產生，可以引起呼吸道級聯反應，導致呼吸道上皮細胞損傷。IL-10 是抑制性細胞因子，可抑制單核巨噬細胞功能起到抑制炎性反應的作用，其分泌不足會造成炎癥過程中不可逆組織損傷，在機體感染或其他誘因刺激下呈高水平表達[12]。IgA 是一種觸球蛋白，主要分布于呼吸道上皮和皮膚黏膜，其可中和病毒，抑制病毒引起的感染；IgG 在機體感染病毒后會大量釋放，若其分泌量過低會影響對病毒的清除作用，引起持續感染[13]。因此，通過對這些細胞因子或炎癥介質進行測定，可為患兒的早期診斷和治療提供科學有效的參考依據。

目前對病毒性肺炎尚無特效抗病毒治療，有研究發現，患兒氣道霧化吸入IFN，對緩解臨床癥狀、提高生活質量、促進早期康復及改善預后具有積極的作用[14]。重組人IFN-α1b 作為人類天然IFN 系統中主要的抗病毒亞型，具有更加廣譜的高生物學活性及最小的臨床不良反應。嬰幼兒天然免疫功能尚不健全，易患病毒感染性疾病，因此有必要補充外源性IFN。重組人IFN-α1b 進入人體后，主要通過與細胞膜上的IFN 受體IFNR1/R2 結合，使JAK1 和TYK2 磷酸化，激活轉錄STAT1 和STAT2 的信號轉導通路，通過與IRF9結合形成IFN 刺激因子復合物，進入細胞核，誘導合成多種抗病毒蛋白（如蛋白激酶、寡腺苷酸合成酶等），使細胞處于抗病毒狀態或阻止病毒在感染細胞內復制，同時通過激活細胞免疫，清除感染細胞中的病毒[15]。

本研究結果發現，兩組患兒治療后癥狀和體征有明顯好轉，時間上觀察組更優，IgA、IgG、CD3+及CD4+水平較治療前升高，血清細胞因子IL-6 及IL-10 水平均得以改善，且觀察組高于對照組，說明早期霧化吸入布地奈德、特布他林對兒童病毒性肺炎治療有一定幫助，但聯合重組人IFN-α1b 霧化吸入對緩解患兒癥狀和體征，改善患兒免疫功能，降低血清細胞因子（IL-6、IL-10）水平等方面更好，且安全性高，不良反應少，值得臨床推廣應用。但本研究為單中心、小樣本研究，所涉及的免疫功能指標不全面，所得結論還有待進一步深入探討。