蒙醫藥治療失眠作用機制的研究進展

都麗娜，烏 蘭，松 林

（內蒙古醫科大學蒙醫藥學院，內蒙古 呼和浩特 010059）

失眠是指難以入睡或者無法保持睡眠的連續性，并導致有足夠睡眠機會的患者白天出現功能障礙，如嗜睡，注意力、集中力和記憶力下降，情緒不穩定等的綜合癥狀。根據流行病學調查，美國在2008～2009 年有一半以上的成年人具有睡眠障礙，且失眠的發生率在逐年增加[1]。

蒙醫學認為失眠屬于“赫依病”范疇，當遇到赫依病的病源（不當飲食、起居、時令、突發意外）時，就會導致赫依偏盛，與血交搏，侵入心、命脈、感能、白脈，導致其功能紊亂，破壞人體“三根七素”平衡而誘發失眠癥狀[2]?，F代醫學認為失眠與神經系統、內分泌系統和免疫系統的紊亂有關，其中有關神經遞質包括乙酰膽堿（Ach）、血清素（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、組胺、神經肽（S）、多巴胺（DA）以及γ-氨基丁酸（GABA）等。GABA有助于維持中樞神經系統中神經元的興奮與抑制的整體平衡，并在大腦發育與大腦功能的執行中發揮重要作用[3]。皮質醇是下丘腦—垂體—腎上腺（HPA）軸和人體內分泌之間的重要介質，與睡眠密切相關。在睡眠開始時，HPA 軸受到抑制，皮質醇暫時減少分泌。通常在午夜，皮質醇水平達到其最低濃度時人們入睡，進入睡眠后HPA軸活性隨著皮質醇的逐漸增加慢慢被激活，這種增加在早上9 點左右達到高峰[4]。另外，下丘腦的視交叉上核根據晝夜規律釋放不同波的神經遞質，如谷氨酸（Glu）、GABA 等。而上丘腦的松果體會根據晝夜規律釋放褪黑素（MT），MT的釋放依賴于環境輸入，最顯著的是光周期，MT 在光周期的黑暗期開始后幾個小時增加，并一直保持著較高水平，直到第2天光期恢復[5]。以上哪一種平衡被破壞或者哪一類激素分泌失常都會導致失眠癥狀的發生。

目前蒙醫臨床上治療失眠癥的途徑主要有服用蒙藥治療、蒙醫傳統療法治療以及蒙藥與療術結合治療，取得了滿意的療效。筆者搜集了近年來蒙醫藥治療失眠癥的療效機制研究相關文獻，發現其主要集中于調節中樞神經系統的神經遞質、調節體內活性細胞因子、抗氧化應激、調節腸道菌群豐度。為了為蒙醫藥治療失眠癥的臨床工作提供療效機制研究文獻，為研發治療失眠癥蒙醫藥提供方法學及研究思路，促進傳統蒙醫藥的現代化研究進程，綜述如下。

1 調節中樞神經系統神經遞質

蒙醫學認為，傳統理論中的白脈系統與中樞神經系統有關聯。研究蒙醫藥治療失眠癥的療效機制圍繞神經遞質調節作用展開了相關研究。

睡眠相關的中樞神經遞質主要包括5-HT、5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）、DA、NE、GABA、Glu 及Ach等。5-HT 是一種單胺類神經遞質，參與調節情緒、認知、學習、記憶、睡眠和許多其他生理過程。5-HT可進一步轉化為MT（N-乙酰-5-甲氧基色胺），MT主要由松果腺釋放，調節睡眠-覺醒周期[6]。DA 與睡眠和晝夜節律系統密切相關，多巴胺能神經元是調節哺乳動物睡眠和覺醒狀態的神經元回路的關鍵組成部分，因為它們具有有效的促醒活性[7]。GABA是一種非蛋白氨基酸，是哺乳動物大腦中主要的抑制性神經遞質，在睡眠開始和睡眠的持續中起著至關重要的作用，可對抗由各種條件，如壓力、疾病和咖啡因攝入等引起的睡眠中斷。Glu 是一種主要的興奮性神經遞質，是大腦細胞代謝的重要中間體，在睡眠-覺醒調節系統中具有廣泛的影響。Ach 對快速眼動睡眠具有重要影響。研究發現在快速眼動睡眠期間腦干中會大量釋放Ach[8]。當然，沒有單一的神經遞質或神經調節劑是能夠驅動整個睡眠節律的，而是需要多個神經遞質在神經元群中相互作用才能調節清醒和睡眠狀態并驅動它們的轉換。

木日根吉雅[9]研究發現蒙醫溫針刺激頂會穴、赫依穴、心穴等可降低失眠大鼠海馬中NE和Glu的含量，升高GABA 和ACh 的含量，下調失眠大鼠下丘腦和部分前額皮質中DA 的含量，從而降低大腦的興奮度，起到改善大鼠睡眠的作用。除蒙醫溫針以外，乎寶力格等[10]發現對頂會穴、赫依穴、黑白際穴進行蒙醫灸療也可降低PCPA致失眠大鼠腦干組織中的DA 含量，升高5-HT 含量，從而改善赫依過剩導致的失眠。烏云格日樂等[11]發現灸療刺激頂會穴及赫依穴也可提高失眠小鼠模型血清中5-HT 和DA 的含量，改善睡眠。內服蒙藥改善失眠也是蒙醫臨床中常規的方法。常用的蒙藥復方有蘇格木勒-3湯、蘇格木勒-4湯、順氣補心-11丸、沉香-35湯等。王樹梅、薩礎拉等[12，13]發現，蘇格木勒-3湯及其各味單藥、藥對的水提物與揮發油均能升高失眠動物模型腦組織中的5-HT、GABA含量。蘇格木勒-3湯中富含內酯類、酚酸類、黃酮類及生物堿類化合物。其中的酚酸類成分阿魏酸可與GABA能和血清素能系統的神經遞質受體結合改善患者失眠。而果佳霖[14]通過檢測得知，蘇格木勒-4 湯可升高小鼠大腦皮層組織中5-HT、GABA、GLY、NE，降低DA、GLU含量，從而減緩失眠癥狀。蘇格木勒-4湯中的酸棗仁皂苷類成分可顯著提高失眠模型大鼠海馬組織內的5-HT 和GABA 的含量。蒙醫傳統療術與蒙藥結合治療也能很好地改善失眠。滿都日瓦[15]發現蘇格木勒-3 湯結合溫針治療可升高模型大鼠血清中的5-HT及腦干中GABA含量，從而改善睡眠。

2 調節細胞活性因子

蒙醫學認為，傳統理論中的赫依偏盛，赫依血相搏與細胞活性因子有關聯。研究蒙醫藥治療失眠癥的療效機制圍繞細胞活性因子調節作用展開了相關研究。

臨床睡眠障礙和多種形式的實驗性睡眠缺失都伴隨著炎癥的加劇。有研究表明炎癥因子與睡眠和晝夜節律有較高的相關性，促炎細胞因子IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）能夠增加非快速眼動期的睡眠，使睡眠變淺或者覺醒，而抗炎細胞因子如IL-4 和IL-10 可減少非快速眼動睡眠，使人沉沉入睡。此外，TNF-α、IL-6 等炎癥因子參與HPA 軸的激活[16]。

白艷等[17]觀察蒙藥蘇格木勒-3 湯聯合蒙醫溫針治療肺癌化療后睡眠障礙的臨床療效后發現，治療結束后觀察組患者血清中IL-6 水平低于對照組。蘇格木勒-3湯聯合蒙醫溫針治療可降低PCPA致失眠大鼠血清內IL-1β、IL-2、IL-6 及TNF-α 含量[15]。王月洪[18]通過實驗證實蒙醫溫針刺激頂會穴、赫依穴、心穴能顯著降低失眠大鼠下丘腦、大腦前額皮層及海馬異常增加的IL-1β、IL-2、IL-6 含量，降低下丘腦中TNF-α的含量。而蒙醫施灸赫依三穴（頂會穴組、赫依穴組和黑白際穴組）可以降低失眠大鼠腦干中IL-6含量[19]。王樹梅[12]發現蘇格木勒-3揮發油、復方、單藥、藥對及其水提物均可顯著降低IL-1β等細胞因子含量。研究證實蘇格木勒-3中的黃酮類成分山柰酚可通過抑制IL-6、IL-1β、IL-18和TNF-α 的釋放起到抗炎效果，另外，其酚酸類成分阿魏酸也具有一定的抗炎活性。

3 抗氧化應激

蒙醫學認為，傳統理論中的調節三根七素平衡與抗氧化應激有關聯。研究蒙醫藥治療失眠癥的療效機制圍繞抗氧化應激作用展開了相關研究。

睡眠的功能之一是促進抗氧化機制，長時間的清醒會導致慢性氧化應激，抗氧化應激機制無法持續，就會導致促氧化劑在體內積累，這可能是清醒狀態下線粒體能量產生率高于睡眠狀態的原因導致的[20]。而中樞神經系統富含不飽和脂肪酸，容易受到氧化應激及脂質過氧化的影響，睡眠與覺醒節律又主要通過中樞神經系統調控。所以，睡眠時間的長短及睡眠質量在很大程度上受到氧化應激反應的影響。

蒙藥珍寶丸可以升高睡眠剝奪大鼠海馬中超氧化物歧化酶（SOD）的活性，提高GSH 氧化應激酶水平，增加海馬BDNF和PSD95蛋白表達，從而逆轉氧化應激，保護腦組織，改善睡眠狀況[21]。而蘇格木勒-3 水提物單藥及藥對組可提高失眠模型小鼠腦組織中SOD 含量，降低丙二醛（MDA）含量[22]，對抗氧化應激，進而改善模型鼠的睡眠狀況。天然產物中黃酮類成分具有廣泛的抗氧化活性。蘇格木勒-3中的黃酮類成分如，槲皮素、木犀草素及芹菜素等，都能抑制NO的產生，起到抗氧化作用[23]。

4 調節腸道菌群豐度

蒙醫學認為，傳統理論中大腦與胃腸道通過4根隱性白脈相連，胃腸道疾病刺激大腦后容易引發失眠等赫依偏盛、感能紊亂疾病，故白脈之?！竽X與胃腸道有“腦—腸軸”關系。研究蒙醫藥治療失眠癥的療效機制圍繞腸道菌群調節作用展開了相關研究。

腸道菌群的代謝物影響著宿主的中樞和肝臟中生物鐘相關基因表達及睡眠持續時間，并通過晝夜節律轉錄因子調節睡眠。睡眠碎片化和睡眠持續時間短都與腸道生態失調有關，其機制可能是由于HPA 軸的激活[24]。此外，腸道微生物群還可直接參與多種神經遞質、細胞因子和代謝物的產生，如5-HT、DA、GABA和MT等。

Hong 等[25]通過實驗證實PCPA致失眠大鼠與正常大鼠相比其腸道中的乳酸桿菌屬和俠義梭菌屬的相對豐度急劇下降，而使用蒙醫溫針刺激頂會穴、赫依穴和心穴可使這種改變趨于正常組。

5 討論

蒙醫藥治療失眠癥的途徑多，臨床經驗豐富，但是對其療效機制研究尚處于初探階段，有很多研究切入點。傳統民族醫藥學與現代高新手段結合，挖掘開發潛在價值是必由之路，本文匯總了現階段蒙醫藥治療失眠癥的方法與機制（見圖1）。為其他在臨床觀察階段的治療方法，如艾灸結合蒙藥、沉香-35味、蒙醫火療結合蒙藥、蒙藥結合經顱磁刺激等提供機制研究文獻。在宏觀整體觀指導下，蒙醫藥通過多層次、多途徑、多靶點協調各種睡眠相關因子發揮治療作用。隨著生命科學發展的突飛猛進，用基于各類生命組學研究技術闡釋蒙醫藥治療失眠癥的研究必將取得更新更大的成果，惠及廣大失眠癥患者。

圖1 蒙醫藥治療失眠癥的作用機制整理圖Fig. 1 The mechanism of Mongolian medicine in treating insomnia