特納綜合征合并空泡蝶鞍綜合征1 例并文獻復習

陳麗，雷永珍，徐月軍

特納綜合征（TS）于1938 年由美國醫生Turner首次描述，是一種X 染色體異常性疾病[1]。該疾病是一種以表型女性、X染色體完全缺失或部分丟失為特征的綜合征。其核型包括：45，XO，約占50%；45，XO/46，XX 嵌合體占20%～30%，45，XO/46，XY 約占3%；還有其他的X 染色體結構異常[2]。其臨床表現包括身材矮小、閉經、頸蹼、顏面多痣、先天性心臟病等多種畸形。性激素常表現為高促性腺激素型性功能低下，不同患者之間臨床表型差異很大，有時盡管有相同的核型，但有些患者表現出典型特征，有些患者可以沒有明顯的臨床表現，這就阻礙了患者的早期診斷，并很難建立有足夠意義的核型-表型關聯模型[3-4]。另外，TS 垂體MRI 往往表現為垂體形態增大，可能與靶腺（卵巢）功能低下，引起負反饋抑制作用減弱，導致垂體代償性增生有關[5]。本文就臨床中碰到的1 例有正常月經初潮和規律月經周期數年，后繼發性閉經，性激素顯示為低促性腺激素型性功能減退，最終診斷為“TS 伴空泡蝶鞍”的特殊病例，現報道如下。

1 病例

患者女，34 歲，農民，因“月經不規則9 年”于2022 年4 月3 日入住龍游縣人民醫院?；颊咴陆洺醭?3 歲，初潮后月經周期規律，周期30 d左右，月經量中等，經期7 d，無痛經。9 年前（25 歲）無明顯誘因下出現月經不規律，表現為月經周期延長，50 d至6 個月，繼而出現閉經。期間在多家醫院婦產科就診，不規律使用雌孕激素治療，用藥月經恢復，停用后無月經來潮。既往史：9 年前在浙江大學醫學院附屬婦產科醫院行卵巢囊腫切除術，具體不詳。6 年前曾診斷“卵巢早衰”，報告未見。否認高血壓、糖尿病及冠心病等病史。23 歲結婚，否認近親結婚，夫妻關系和睦，性生活正常，未避孕婚后未孕。由外婆撫養長大，父母情況不詳（但非近親結婚）。

體格檢查：身高144 cm，體質量47 kg，體質量指數（BMI）22.66kg/m2，體溫36.4 ℃，脈搏91 次/min，呼吸18 次/min，血壓140/90 mmHg（1 mm≈0.133 kPa），神志清，精神可，對答切題，智力正常，面部多痣，通貫掌，肘外翻。乳房（Tanner V 期），手指和腳趾無異常，鎖骨上及頸后未見脂肪墊，甲狀腺未及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音，腹部及四肢未見紫紋，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，腎區無叩痛。陰毛稀疏（Tanner III 期），外陰未見異常，四肢肌力肌張力正常，病理征未引出。

輔助檢查：三大常規、生化全套、凝血功能、甲狀腺功能、自身抗體及腫瘤標志物等未見明顯異常。

生殖激素（卵泡期）：雌二醇6.28 pg/m（l早15.16～127.81 pg/ml、中19.86 ～148.13 pg/ml）、促黃體生成素4.16 IU/L（2.12 ～10.89 IU/L）、促卵泡生成素14.26 IU/L（3.85 ～8.78 IU/L）、孕酮0.37g/L（0.31 ～1.52g/L）、垂體催乳素5.30g/L（2.74 ～26.72g/L）、睪酮0.23g/L（0.10 ～0.75g/L）。

雄激素質譜：17 羥孕酮測定0.36 ng/m（l卵泡期0 ～1.85 ng/ml、黃體期0 ～2.85 ng/ml、絕經期0 ～0.45 ng/ml）、二氫睪酮72.30 pg/m（l＜300 pg/ml）、硫酸脫氫表雄酮1630.00 ng/m（l830 ～3770 ng/ml）、雄烯二酮0.50 ng/m（l絕經前0.30 ～2.00 ng/ml、絕經后0.13 ～0.82ng/ml）。胰島素樣生長因子—1152.0ng/ml（59 ～358ng/ml）、生長激素3.5g/L（0 ～10.0g/L）。

促性腺釋放激素興奮試驗（GnRH）：興奮前促黃體生成素3.66IU/L、促卵泡生成素13.65IU/L；興奮后促黃體生成素8.48 IU/L、促卵泡生成素16.25 IU/L。

皮質醇節律（正常值范圍）：可的松（8∶00、16∶00、0∶00）12.28、8.05、4.47g/dl，ACTH（8∶00、16∶00）28、8g/dl。24 h 尿可的松測定16.93g/dl，24 h 尿量1 660 ml，24 h 尿可的松計算281.04g/24 h（參考值58 ～403g/24 h）。小劑量地塞米松抑制試驗：可的松（8∶00）0.85g/dl。

OGTT試驗：0 h血糖4.61 mmol/L、胰島素10.10IU/ml、血清C 肽964.9pmol/L，2h 血糖8.47mmol/L、胰島素186.89IU/ml、血清C 肽6068 pmol/L。

醛固酮腎素立位初篩試驗：醛固酮-立位6.47ng/dl、腎素-立位32.18IU/ml。染色體核型分析45，XO。

垂體MRI 平掃：垂體上緣局部凹陷，部分空泡蝶鞍可能，請結合臨床及有關實驗室檢查，建議必要時復查，見圖1。

圖1 垂體MRI 影像學表現

陰道B超：子宮后位，體積偏小，宮體大小約2.74 cm×3.04cm×1.63cm，宮腔線清晰，內膜厚約0.21cm，回聲欠均，子宮肌層回聲均勻，未見明顯占位灶。宮頸管長約2.34 cm。雙卵巢未探及。雙側附件區未見異常包塊回聲。盆腔內未見明顯異常液性暗區。提示子宮體積偏小，內膜回聲欠均勻，雙卵巢未探及，請結合其他檢查。

心臟彩超顯示主動脈瓣口流速偏快；肝膽胰脾彩超顯示脂肪肝，膽囊多發息肉樣病變；乳腺B超顯示雙側乳腺增生（B1-RADS I 類），右乳腺低回聲結節（B1-RADS III 類）；甲狀腺、泌尿系彩超均未見明顯異常。

動態血壓：全天收縮壓以及舒張壓增高，晨峰血壓20 mmHg（參考值＜35 mmHg），提示正常；清晨血壓137/93mmHg（參考值：＜135/85mmHg），提示清晨血壓增高；血壓晝夜節律正常。骨密度顯示骨質疏松。

診斷：（1）繼發性閉經：Turner綜合征、空泡蝶鞍綜合征（繼發性性腺功能減退），（2）高血壓1 級（中危），（3）糖耐量異常，（4）脂肪肝，（5）膽囊多發息肉，（6）骨質疏松，（7）乳房結節，（8）卵巢囊腫切除術后。

治療：雌激素（戊酸雌二醇片1 mg ，1 次/d，口服）基礎治療2 個月，后予人工周期治療（戊酸雌二醇片1 mg，口服，1 次/d，第12 天起加用地屈孕酮片10 mg，口服，2 次/d）。同時給予糖尿病低鹽低脂飲食、運動、生活方式指導，監測血糖血壓，補鈣和骨化三醇等治療。門診定期隨訪。

2 討論

TS又稱先天性卵巢發育不全，是最常見的女性發育遺傳性疾病，其突出的臨床表現是身材矮小及原發性卵巢功能衰竭，典型染色體核型為45，XO，亦可呈各種嵌合型和染色體結構異常。對染色體異常與臨床癥狀相關性研究發現，具有典型臨床特征的TS 患兒染色體異常多為45，XO 單體型[6]。嵌合體型因有正常細胞系存在，通常臨床癥狀較單體型輕，臨床癥狀根據其嵌合比例而表現出不同嚴重程度。臨床表現與染色體異常部位有關，染色體短臂（Xp）缺失常伴有SHOX 基因缺失，常表現為矮身材及骨骼異常，長臂（Xq）基因缺失常表現為原發性或繼發性閉經甚至卵巢功能早衰[7]。而個體最終的臨床表型不僅與X染色體上缺失的基因有關，同時還受基因轉錄、表達，甚至環境因素（諸如用藥、生活方式）的影響[8]。本例患者繼發性閉經明確，結合患者的特殊體貌和不孕TS 要考慮，但患者有正常月經初潮和早期規律的月經周期，使得診斷更容易被考慮為“卵巢早衰”，但最后通過染色體核型檢測確診為TS。TS 的表型差異很大，部分女性中可有月經初潮和早期規律月經，極易被忽視。盡管原發性閉經更多見，但在繼發性閉經女性中，TS 仍是要考慮的女性月經紊亂病因之一。

TS的性激素應該表現為高促性腺激素型性功能減退，但該患者表現為低雌激素水平時FSH和LH儲備不足，推測同時存在繼發性性腺功能減退病因可能，最后經垂體MRI 明確患者同時存在空泡蝶鞍綜合征?？张莸熬C合征是一種解剖學及放射學所證實的蛛網膜下腔向蝶鞍內延伸的異?，F象，分為原發性和繼發性，手術引起的為繼發性，其他均為原發性。原發性一般見于中年、肥胖、合并高血壓、多產的女性，而本例患者并非經產婦，故空泡蝶鞍原因不明。

TS的染色體異常與垂體形態相關性鮮少研究。理論上來說，TS 由于缺乏完整的2 條X 染色體，卵巢濾泡在胎兒娩出前即開始退化，卵巢組織大部分纖維化，幾乎無生殖細胞或濾泡，妊娠后隨年齡增長，卵巢呈纖維條索狀結締組織，基本上不產生或只產生少量雌激素，低濃度的雌激素對垂體的反饋抑制作用減弱，導致FSH、LH 升高[9]。另一方面，TS 常合并自身免疫性甲狀腺?。ㄈ鐦虮炯谞钕傺祝?，引起甲狀腺功能異常，甲狀腺功能減退癥發病率高，進一步引起垂體代償性增大。TS 合并空泡蝶鞍臨床罕見，國內僅1 例兒童因身材矮小就診的報道[10]，國外亦鮮少報道，二者合并的機制并不清楚。本例患者合并空泡蝶鞍，除性激素軸受累外其他垂體前葉激素并無同時累及，故目前原因仍不明確，需臨床長期隨訪。

TS累及多系統器官，存在多種多樣的合并癥及并發癥，其中高發的心血管疾病風險是最嚴重的健康問題，心血管病是特納綜合征患者的主要死因[11]。高發的心血管病風險一方面來自先天性心血管畸形（如主動脈擴張、夾層）高發的風險；另一方面來自高發的高血壓、糖尿病、血脂異常等慢性內分泌代謝性疾病所帶來的冠脈粥樣硬化高發風險，而且這兩方面風險終生持續存在[11]。

目前生長激素和性激素仍是治療TS 最為常見的手段。雖然已有研究表明，身材矮小并不是由于生長激素缺乏導致，但GH 療法可以增加TS 患兒的身高，重塑青春期加速生長，使其達到與年齡匹配的正常身高。除改善成年身高外，生長激素尚可改善TS 患兒機體成分比例、血脂水平和骨密度，可能對舒張壓和胰島素抵抗也有改善[1]。12 ～13 歲啟動雌激素誘導青春期發育治療，一般不晚于15 歲。在TS患者中，90%以上成年后出現卵巢衰竭，因此需要建立人工周期進行雌孕激素聯合治療至正常絕經期年齡。治療目標：（1）誘導并維持女性第二性征發育；（2）促進子宮發育，獲得生育潛能；（3）促進骨骼生長及骨密度增加；（4）降低心血管疾病風險；（5）促進大腦發育，提高認知功能；（6）促進其他雌激素依賴的器官發育和生理功能（如肝功能）[1]。本例患者年齡34 歲，已處于成人期，生長激素及雌激素治療意義均不大，不管從Turner 綜合征考慮還是垂體-性腺功能減退考慮，主要治療為建議人工周期，同時監測預防并發癥及合并癥。

綜上所述，TS 臨床表型差異很大，即使是繼發性閉經仍需考慮TS可能，而同時合并的空泡蝶鞍使性激素表現出低促而非高促，導致TS 極易漏診。當臨床上性激素無法用單一病因解釋時，需考慮復雜復合病因可能。TS 需要多學科參與和終生醫學隨訪以改善患者健康狀況和提高患者生存質量。該病例垂體空泡蝶鞍，后續尚需隨訪觀察出現其他垂體激素不足可能，以便及時補充治療。