超聲影像組學對乳腺BI-RADS 3類及以上結節良惡性鑒別診斷的應用價值

蘇 蕾,周牧野,李 陽,郭 婕,侯迎迎,馬小開,孫醫學

近年來,乳腺癌的發病年齡呈年輕化趨勢,對其治療的方案也更傾向個體化、精準化,因此,在保證病人生存獲益的前提下,同時要滿足女性的正常生理、生活需求,乳腺癌的手術范圍不斷縮小,手術方式更加微創,以期最大程度保留病人乳房的功能,減少術后可能帶來的并發癥,這就對乳腺癌的精確診斷提出更大的挑戰。目前,對于乳腺疾病的篩查普遍利用超聲來進行,并依據BI-RADS分類[1]標準進行診斷,但不同醫生的診斷存在一定的主觀差異性。而影像組學作為新型影像圖像技術,通過提取、量化圖像的高維特征,對定量數據進行分析,避免主觀誤判。本研究基于超聲影像組學,通過構建統計學模型來分析及預測超聲診斷為BI-RADS 3類及以上乳腺結節的良惡性?，F作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月至2021年11月蚌埠醫學院第一附屬醫院收治的乳腺結節病人164例,均為女性,年齡26～68歲,平均(41.7±8.4)歲,共164個病灶,且經超聲診斷均為BI-RADS 3類及3類以上,后經病理證實良性病灶71例,惡性病灶93例。納入標準:(1)所有病人圖像清晰,腫瘤形態能完全顯示在圖像中;(2)病人行超聲檢查獲取圖像前均未行任何輔助治療;(3)病人除乳腺腫瘤外均未有其他腫瘤。排除標準:(1)獲取病理前提示存在遠處轉移或合并其他腫瘤;(2)超聲圖像存在大量聲影,腫瘤較大導致感興趣區(ROI)不能完全勾畫。本項目經蚌埠醫學院倫理委員會批準,倫科批字[2022]第186號。

1.2 超聲檢查及方法 選用GE S8彩色超聲診斷儀,高頻線陣探頭11L-D,頻率3～11MHz,對病人進行圖像采集。病人選取仰臥位,行雙側乳腺常規超聲掃查,記錄圖像中結節的大小、數目及位置,根據病灶形態、大小、邊界、內部回聲、后方回聲衰減特征、鈣化及病灶與周圍組織之間關系等進行BI-RADS分類,多枚結節共存的情況下,只保留分類等級最高的結節作為ROI選取,所有圖像經由2名具有7年以上乳腺超聲診斷經驗的醫生采集并評估,最終綜合一致性意見得到分類結果。采集圖像時調節頻率、焦點、增益及時間補償曲線使圖像達到最佳成像質量。每個乳腺腫瘤病人選取最大長軸切面圖像,導出為DICOM格式文件。

1.3 圖像預處理 原始圖像由960 mm×720 mm×1 mm體素尺寸(Voxel Size)、1 mm×1 mm×1 mm體素間距(Voxel Spcaing)和[0,255]的灰度值構成。在特征提取之前對每幅圖像都進行相同的標準化預處理,將原始3D圖像轉換為960 mm×720 mm像素尺寸,1 mm×1 mm像素間距,且對灰度值進行Z-score標準化處理,獲得均值為0、標準差為1的灰度圖像。轉換公式:(x-μ)/σ,x為原始像素點值,μ為原始像素均值,σ為原始像素標準差。

1.4 ROI勾畫、特征提取及數據預處理 所有圖像由一名副高職稱醫生使用3D-slicer(Version 4.11.0,www.slicer.org)軟件對病灶ROI進行手動勾畫,并由另一名副高職稱醫生核查,導出腫瘤圖像及ROI掩模(見圖1)。使用Python(Version 3.7.6,www.python.org)的Pyradiomics程序庫[2]對所有原始圖像進行小波變換(Wavelet filter)及指數變換(Exponential filter),獲得16幅變換圖像,同時提取原始圖像、小波變換及指數變換圖像的2D組學特征。對所有提取的超聲組學特征值進行Z-score標準化處理。

1.5 特征建模與統計分析

1.5.1 特征初步篩選 為了消除特征之間多重共線性對預測結果的影響,組內采取Pearson相關系數對重復性較高的特征進行篩選,相關系數r>0.9的特征認為與其他特征高度線性相關,并予以剔除。組間采用t檢驗和Mmann-whitney檢驗,篩選P>0.05的特征予以剔除,剩余特征入組待下一步降維、篩選。

1.5.2 特征降維及建模 將164個病灶按照3∶1的比例依據BI-RADS分類隨機分層分為訓練集(n=123)和測試集(n=41)。訓練集用于特征降維、篩選及建立模型,測試集用于評估模型。運用L1正則化(LASSO)算法對剩余入組特征進行壓縮、降維,采用十折交叉驗證篩選最優lambda值,特征系數不為0的參數作為最終納入超聲影像組學評分模型Radscore的變量。

1.6 統計學方法 采用Mmann-whitney檢驗、t檢驗、χ2檢驗和Pearson相關性分析,運用錯配率、ROC曲線及曲線下面積(AUC)評價二元logistic回歸模型的預測能力。

2 結果

2.1 一般資料 164個病灶中,共71例良性病灶,93例惡性病灶。訓練集123例,測試集41例。訓練集與測試集組結節最大徑、良惡性分布以及類別分布差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 訓練集和測試集良惡性病灶數及BI-RADS分類結果

2.2 特征篩選及模型構建 在訓練組上使用特征提取器將每幅圖像提取567個特征,組內運用Pearson相關系數剔除r>0.9的特征,共有289個特征予以保留,組間經過t檢驗和Mmann-whitney檢驗,篩選出P<0.05的特征。組內和組間初篩后剩余97個特征。采用LASSO進一步對以上特征進行降維,將特征數壓縮成8個影像組學特征和一個截距值,同時獲得最優Lambda值0.033 28,錯配率0.072 4(見圖2),8個特征包括1個一階特征、2個2D形體學特征及5個紋理特征,5個原始圖像特征,1個對數變換特征,2個小波變換特征,見表2中①～⑧。

表2 特征篩選表

利用上述特征建立二元logistic回歸方程,Radscore(Radscore:1.Radscore=1.292 039 07×①-1.827 093 27×②+0.171 499 44×③+0.016 014 77×④+0.471 442 47×⑤-0.178 953 20 ×⑥-0.146 347 98×⑦+0.343 899 66×⑧-⑨)為最終保留的特征與其對應系數乘積之和再與截距(Intercept)相加,最終預測變量為是否為乳腺癌概率P(二分類邏輯回歸模型:概率P=1÷(1+e-Radscore),特征系數為數據標準化過后的回歸系數及截距值(見表2)。

2.3 模型的診斷效能 在測試集41例病人超聲圖像上對影像組學模型進行驗證。模型的敏感性、特異性、陰性預測值、陽性預測值、準確性、Youden指數分別為87.51%、84.62%、90.91%、77.78%、85.00%、0.7033,AUC為0.854(0.707～0.946)(P<0.01)(見圖3)。結果表明超聲影像組學鑒別良惡性乳腺病變具有良好的診斷效能。

3 討論

目前,對乳腺疾病的影像學診斷包括超聲、鉬靶和MRI等。MRI雖然具有多序列成像特點,但對于較小病灶的檢測具有一定的局限性,而且需要依賴Gd增強和彌散加權成像來輔助判斷。鉬靶X線具有高分辨率成像特點,但為重疊的靜態圖像,當乳腺腺體增多時,X線發現病灶難度增加,無法進行精準診斷,且具有輻射性。而超聲具有圖像清晰無重疊,檢查方便快速,無輻射,發現病灶準確等特點,常作為首選的檢查手段。超聲影像組學作為新的影像組學技術,近些年被逐漸重視。超聲基于聲波成像,不同于其他影像學的密度及氫質子成像方式,運用組學對超聲圖像分析方面可以獲得其他影像組學不同的特征信息,從而構建不同的模型,因此超聲影像組學是乳腺疾病診斷技術中不可或缺的一部分。

本研究采用超聲影像組學對超聲圖像進行特征提取和特征降維、分析,提取特征分為訓練集和測試集數據。在訓練集中動態的降低模型分類結果與真實分類結果之間的誤差從而篩選Lamdba值和最佳特征參數,構建邏輯回歸模型,最終因變量返回為乳腺癌的概率P。測試集上運用ROC曲線及AUC方法驗證邏輯回歸模型分類的準確性。模型分類的敏感性和特異性較高,分別為87.51%和84.62%。篩選出的8個超聲組學特征用來構建模型,提取了包括一階直方圖特征、2D形態學特征和高階紋理特征[3]。其中original_shape2D_Elongation和original_shape2D_Sphericity為形態學特征,Elongation將圖像分成兩個主體部分,計算其伸長率,Sphericity為反映圖像球形率的特征。original_firstorder_Entropy為一階直方圖特征熵,反映圖像灰階分布的隨機性。而其余5個均是高階紋理特征[4],original_glcm_ClusterProminence反映ROI集群突出的特征,紋理集群越突兀,不對稱性越大,其值越大。original_glrlm_RunEntropy反映灰度行程的不確定性,其值增加,ROI的異質性和不均勻性增加。exponential_glrlm_RunLengthNonUniformity測量灰度游程相似性,較低值表示灰度長程更加均勻。Wavelet-LH_gldm_DependenceVariance測量ROI區域灰度依賴方差大小。Wavelet-LH_glszm_ZoneEntropy反映ROI灰度分布區域的不確定性和隨機性,值越大表明隨機性越大。相對于一階直方圖特征與形態學特征,紋理特征作為診斷、鑒別良惡性腫瘤具有明顯的意義,腫瘤紋理特征表示腫瘤圖像的像素排布與空間像素關系[5],代表腫瘤生長發展的紋理異質性表現[6]。以上這些表現在圖像上無法辨別,同時也難以發現這些微觀信息與疾病發生的內在聯系。

超聲組學對鑒別乳腺病變的良惡性的研究較少,多數集中在對甲狀腺結節的分析[7]。本研究數據納入了BI-RADS 3類及以上的結節,因3類及以上結節均具有惡性潛能,而BI-RADS分級高也并非完全是惡性,有研究[8]表明,BI-RADS 4類結節良性率高達62%,惡性可能性為2%～95%[9]。大部分影像組學對鑒別乳腺癌良惡性的研究集中在MRI及X線,既往資料顯示MRI及X線利用影像組學鑒別乳腺結節的AUC分別為0.75～0.81[10]、0.76～0.86[11],而本研究的AUC為0.85,更是高于MRI組學,與X線組學基本接近。

影像組學利用機器學習思想建立模型預測乳腺疾病的性質已經得到證實[12-13],本研究通過對乳腺BI-RADS 3類及以上結節的分析發現,超聲影像組學作為影像組學對乳腺腫瘤良惡性鑒別診斷具有重要價值,同時擁有快速、經濟以及無輻射等特點,但研究存在一定的局限性。首先,本次研究選取樣本為單中心樣本,需要多中心樣本來增加模型的泛化性;其次,影像圖像不同于自然圖像容易獲得,同時由于病灶的異質性等原因不能運用自然圖像的圖像增強技術來處理,存在一定的模型過擬合問題,今后將開展多中心、大樣本研究,同時改進超聲影像圖像的提取技術,減少過擬合等問題,增加模型預測的泛化性及準確性。