顱內動脈瘤破裂蛛網膜下腔出血病人早期發生神經源性肺水腫危險因素分析

許佑冬,劉正東

非外傷性蛛網膜下腔出血常繼發于顱內動脈瘤破裂[1]。全球動脈瘤破裂蛛網膜下腔出血(aSAH)的發病率為每10萬例中有2～16例,中低收入國家的發病率幾乎是高收入國家的2倍[2]。aSAH不僅可發生神經系統相關并發癥,如再出血、腦缺血、腦積水、癲癇等,還可引起全身多系統并發癥,如神經源性肺水腫(NPE)、神經源性心肌損害、低鈉血癥和貧血等;這些并發癥的發生顯著增加aSAH病人的死亡率,其中NPE是aSAH的致命的并發癥[3]。NPE是急性中樞神經系統損傷直接導致的肺間質、肺泡水腫,而不能用其他原因解釋的急性缺氧性呼吸衰竭。關于NPE的流行病學資料很少,而且往往基于病例報告或病例數量較少的研究。本研究通過回顧性收集2019年1月至2022年2月入住我院的115例aSAH病人的臨床資料,分析其發病情況、臨床特征、臨床結局,并采用統計學方法篩選出可能與入院24 h內發生NPE相關的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對我院2019年1月至2022年2月收治的139例aSAH病人進行回顧性分析,排除既往有心肺腎疾病(n=8),入院時出現心臟驟停(n=2),腦干反應消失(n=3),住院時間小于24 h(n=6),無明顯SAH出血源(n=3),肺水腫合并心肌收縮力受損(n=2)的病人。最終,115例病人被納入本研究。根據入院24 h內是否發生NPE分為發生NPE組及未發生NPE組?；仡櫺允占?組病人的性別、年齡、基礎疾病、臨床特征(入院時病情嚴重程度、心率、血壓、實驗室指標、是否入住重癥監護室、是否機械通氣)、動脈瘤位置和大小,以及臨床結局。由于研究的回顧性,放棄了知情同意的要求。

1.2 NPE診斷 aSAH由頭顱CT檢查診斷,動脈瘤的位置及大小由CTA或腦血管造影確定。NPE診斷標準:(1) 臨床表現如呼吸急促、呼吸困難、發紺、粉紅色痰液、雙肺濕性啰音;(2)胸部影像學(X線片、CT、超聲)表現的雙肺彌漫性滲出改變;(3) 通過詢問病史及臨床輔助檢查排除心源性及其他引起急性呼吸窘迫綜合征的因素,尤其注意與吸入性肺炎鑒別。診斷由2名主治或以上的醫師確定。

1.3 評分系統 入院時使用蛛網膜下腔出血Hunt-Hess分級以及Fisher分級評估嚴重程度,出院時使用Modified Rankin scale(mRS)評分評估病人預后[4]。Hunt-Hess分級Ⅳ～Ⅴ級以及Fisher分級Ⅲ～Ⅳ級被定義為嚴重級別。出院時mRS評分0～3分定義為良好結局,4～6分定義為不良結局。

1.4 統計學方法 采用t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗、logistic回歸模型和ROC曲線分析。

2 結果

2.1 臨床資料 115例病人納入研究,年齡35～86歲,平均(60.86±12.21)歲,其中男44例,女71例。115例中有14例病人在入院24 h內發生NPE,發生率為12.2%。發生NPE組病人年齡低于未發生NPE組,但2組間差異無統計學意義(P>0.05)。發生NPE組病人入住重癥監護室比例、機械通氣比例均高于未發生NPE組(P<0.05)。發生NEP組病人出院時mRS評分為良好比例低于未發生NPE組(P<0.05)(見表1)。

表1 2組病人臨床資料的比較[n;百分率(%)]

續表1

2.2 aSAH病人入院24 h內發生NPE單因素分析 單因素分析顯示,與未發生NPE組相比較,發生NPE組病人年齡>65歲占比較少(P<0.05),入院時Hunt-Hess分級Ⅳ～Ⅴ級病人占比更高(P<0.01),肌鈣蛋白Ⅰ升高的病人占比更高(P<0.01),后循環動脈瘤發病率更高(P<0.01)。2組病人性別、基礎疾病、入院時血壓、心率水平、實驗室指標(白細胞計數、血肌酐、血鉀、血鈉、血糖)以及動脈瘤大小差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

2.3 aSAH病人入院24 h內發生NPE多因素logistic回歸分析 以年齡、入院時Hunt-Hess分級、肌鈣蛋白Ⅰ、 后循環動脈瘤為自變量,以病人發生NPE作為因變量進行多因素 logistic 回歸分析,結果顯示Hunt-Hess分級Ⅳ～Ⅴ、肌鈣蛋白Ⅰ升高、動脈瘤位置(后循環)是aSAH病人入院24 h內發生NPE的獨立危險因素(P<0.05)(見表2)。

表2 aSAH病人入院24 h內發生NPE多因素logistic回歸分析

2.4 聯合檢測因子模型的構建 將Hunt-Hess分級Ⅳ～Ⅴ、肌鈣蛋白Ⅰ升高、后循環動脈瘤分別作為協變量X1、X2、X3,得出聯合檢測因子模型表達式為:logit (P)=-3.524+1.634X1+2.000X2+1.736X3。

2.5 聯合檢測因子模型的ROC曲線分析 ROC曲線分析,結果顯示,聯合檢測因子模型預測aSAH病人發生NPE的曲線下面積(AUC)為0.828(95%CI:0.693～0.963),敏感度為64.3%,特異度為92.1%,優于各項單一指標(見表3)。

表3 預測神經源性肺水腫發生的ROC曲線分析

3 討論

NPE定義為中樞神經系統損傷后迅速發生的并且不能用其他原因解釋的可逆性低氧性呼吸衰竭,可繼發于多種神經系統損傷:SAH、顱腦外傷、腦中風、癲癇等,而NPE在aSAH病人中的發病率明顯高于其他類型腦損傷病人[5-8]。由于缺乏特異性診斷標志物及確切的診斷標準,先前的研究報道aSAH后NPE的發病率有較大差異(4.6%～31%)[9-11]。本研究中aSAH病人中NPE的發病率為12.2%。CHEN等[10-11]研究同樣納入aSAH在入院24 h內發生NPE的病人,NPE發生率分別為14.9%和15.8%,本研究與之類似。

研究[9]顯示,入院時更嚴重的蛛網膜下腔出血分級與NPE的發生有關;本研究亦顯示,入院時Hunt-Hess分級Ⅳ～Ⅴ級是NPE發生的獨立危險因素。NPE的發生考慮與顱內壓升高及交感神經系統激活,兒茶酚胺類激素分泌增加有關。目前多主張以下兩種理論:理論之一是血流動力學理論,循環兒茶酚胺類激素突然增加導致系統阻力增加而引起的肺容量負荷增加;另一種理論是肺血管通透性增加,腦損傷顱內壓升高通過興奮交感神經、釋放細胞因子從而使肺血管通透性增加,引起的大量富含蛋白質的血液滲出引起肺水腫,使病人通氣血流比例失調[12]。因此,NPE病人常表現為急性缺氧性呼吸衰竭,需機械通氣治療,本研究結果與之一致。

肌鈣蛋白Ⅰ是一種心肌損傷標志物,本研究顯示NPE組病人肌鈣蛋白Ⅰ升高比例明顯高于未發生NPE組,與NASTASOVIC等[13]研究一致,提示肌鈣蛋白Ⅰ升高對NPE的發生有一定的預測作用。心肌損傷亦考慮與交感神經激活有關,一方面兒茶酚胺類激素分泌增加直接引起心肌損傷;另一方面,由于外周血管阻力增加,增加左心后負荷,導致心肌損傷[14]。心肌損傷嚴重時可影響心肌收縮力,引起心力衰竭。為排除心源性肺水腫的影響,本研究所有診斷NPE病人均行床旁心臟彩超檢查,發現2例同時存在肺水腫及心肌收縮力下降病人,入組分析時已排除此類病人。

在本研究中,后循環aSAH發生NPE的風險更高。先前也有研究[9]提示后循環aSAH更易發生NPE。大腦特定部位(下丘腦以及延髓)受損可誘發NPE,而下丘腦、延髓主要由后循環供血,這些特定部位損傷會導致肺血管壓力的增加、肺靜脈收縮、肺血管充血和肺毛細血管內皮細胞損傷,從而導致肺間質、肺泡內富含蛋白液體積聚以及肺泡出血,從而臨床上表現為呼吸困難、咳粉紅色泡沫痰等。

本研究對logistic回歸分析得出的3項獨立影響因素,量化各因素的貢獻度,得出聯合檢測因子模型:logit (P)=-3.524+1.634X1+2.000X2+1.736X3,該模型AUC為0.828 (95%CI:0.693～0.963),敏感度為64.3%,特異度為92.1%,優于各項單一指標,表明構建的聯合監測因子模型具有較好的預測效能。

NPE易在aSAH后早期發生,本研究中最早在aSAH后3 h影像學檢查發現NPE,WATANABE等[11]同樣報道NPE最早影像學表現在aSAH后2.5 h,最長不超過72 h。另外,WEIR[15]研究顯示,在aSAH病人中,臨床NPE診出率為31%,遠低于尸解NPE診出率71%,意味著有很大比例病人臨床癥狀不突出,未及時發現,故應加強對aSAH病人早期是否發生NPE排查的意識。aSAH病人常見的并發癥有腦血管痙攣、腦梗死[16-17],故早期多主張適當液體正平衡;但若合并神經源性肺水腫或心功能受損,液體正平衡可導致肺水腫、心功能損害加重,此時需要更嚴格的液體管理,一方面避免心肺損傷加重,另一方面避免繼發腦梗死。床旁超聲具備無創、實時,無需搬運等優點,可用于早期識別NPE,同時評估心肺功能,并可在后續治療中動態評估,在臨床應用中值得推廣;肺水腫的超聲表現為前胸壁B線,隨B線的增多,意味著肺水腫嚴重程度增加[18-20]。

本研究的優勢在于所有發生NPE病人早期均入住ICU,由2名主治或以上醫師行床旁超聲檢查,排除了同時合并心肌受損病人,從而排除心源性肺水腫的干擾。另外,本研究病人入院時同時行頭顱、胸部CT檢查的有83.5%,可提高診斷率。然而,本研究也有些不足之處,首先,aSAH病人特別是重型病人常出現意識障礙,合并吸入性肺炎,可出現急性呼吸窘迫綜合征,臨床上常難以鑒別。本研究主要通過是否有嘔吐史、病變位置(NPE病變多為雙肺對稱性分布,肺門處明顯;吸入性肺炎多為雙肺下葉,右肺多見)、痰液性狀(NPE多為粉紅色泡沫樣痰,吸入性肺炎多為膿痰)鑒別。其次,入組時排除了既往有心肺腎基礎疾病的病人可能會高估發病率及臨床結局。另外,可能有部分NPE發生在24 h之后未進行統計研究。最后,本研究為回顧性研究且陽性病例較少,仍需大樣本多中心前瞻性研究進一步驗證NPE的危險因素。

綜上所述,aSAH病人NPE的早期發生率為12.2%,后循環動脈瘤是aSAH病人早期發生NPE的重要危險因素。此類病人入院時臨床分級更加嚴重,常伴肌鈣蛋白Ⅰ升高。早期識別aSAH,并嚴格血流動力學管理,可能有助于改善病人預后,臨床醫生應加強對NPE的排查意識。