基于“癌毒伏邪”理論探討結直腸癌復發轉移

谷珍珍 ，周芮 ，吳嬌 ，徐曉華 ，吳煜

1.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029； 2.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091

結直腸癌是全球第三大最常見的惡性腫瘤，也是惡性腫瘤死亡的第二大因素[1]，嚴重威脅人類健康。結直腸癌起病隱匿，診斷率低，約20%患者在首次診斷時即存在復發轉移，5年生存率僅10%～20%，約85%患者無法行根治手術[2]。早、中期結直腸癌患者約30%在術后發生復發或轉移[3]，其中約70%患者以肝臟轉移最為常見，發生肺臟轉移的概率為20%～30%，還有近10%患者出現骨轉移[4]。肝轉移是結直腸癌患者療效差及預后不良和死亡的主要原因[5]。中醫學認為，在結直腸癌術后緩解期，手術創傷加之輔助放化療使人體元氣損傷，氣血兩虧，“最虛之處，便是容邪之處”（《時病論》），遺留之癌毒潛伏隱匿，并漸進積累消耗人體正氣，遷延蓄積最終外化為轉移瘤，與伏邪特性一致，此時應注重未病先防，扶正透邪，從而預防腫瘤復發轉移。因此，可從癌毒伏邪角度論治結直腸癌復發轉移。

1 伏邪定義

伏邪是一種病邪潛伏的病理狀態、病理物質及疾病實質等[6]。伏邪理論最早見于《素問·陰陽應象大論篇》“冬傷于寒，春必溫病”，是伏氣學說的理論基礎?！斗靶聲吩疲骸案辛患床?，過后方發者，總謂之曰伏邪……有已治愈，而未能除盡病根，遺邪內伏，后又復發，亦謂之曰伏邪?！狈坝型飧兴?，亦有內傷所成。外感伏邪包括伏氣溫病、伏氣寒病和外感疫癘之氣。內傷雜病伏邪種類更為豐富，其中先天伏邪為源于父母的先天毒邪，潛匿于體，伺時而發；祛邪未盡之伏邪，指在疾病治療過程中，殘余邪氣隱匿人體，可導致疾病復發。經過歷代醫家的繼承與發展，從狹義的伏氣溫病理論延伸到各種內傷雜病中，廣義伏邪指一切伏而未發的疾病，《中醫大辭典》將其定義為藏于體內而不立即發病的病邪[7]，如飲食不節、痰濁、血瘀、內毒、情志內傷、氣滯、食積、六淫、腫瘤、結石及病原微生物等均可謂之伏邪?，F代醫家認為，伏邪為一種病邪潛藏于人體未即刻發病的病理因素[8]，只要符合其致病特點，均屬于伏邪范疇。

2 結直腸癌復發轉移與伏邪

2.1 病性特點

“伏邪”致病具有潛藏隱匿性、漸進積累性、遷延難愈性、流動走竄性等特性[9]。伏邪致病隱匿不顯，每逢正氣虧虛則遇感而發，具有潛藏隱匿的特性，而結直腸癌起病隱匿，病情重，發生發展需要經過一個漫長的潛伏過程，與伏邪的潛伏隱匿特性相似，隱匿性既是伏邪的基本特征，也是腫瘤緩解期的基本特征，從而易導致失治漏診[10]；伏邪具有積累損耗的特性，“邪氣如煙之漸熏，水之漸積”（《醫門棒喝》），逐步積累并消耗機體正氣，當正氣難以抗邪，陰陽失衡則伏邪外化而致病，結直腸癌病情遷延，瘀血、痰濁、癌毒等病理產物不斷蓄積膠結，損傷正氣，在新的外感內傷因素下，使正氣更虛，積累至一定程度外化發為轉移瘤，其時間累積性與伏邪特性一致；癌毒為內生伏毒，具有伏而不覺、發時始顯的特征，其性猛烈，遷延難愈[11]，惡性腫瘤易復發與伏邪之遷延反復吻合，纏綿難愈；伏邪多于正氣薄弱處發病，隨著體內正氣分布的變化，伏邪傳舍的部位也在變化，具有流動走竄性，而癌毒發于結直腸，循血絡傳舍，易走竄留滯于肝、肺、骨。

2.2 發病原因

臨床伏邪發病的原因與以下因素有關：①正虛邪實，正不勝邪，邪氣彌漫，宿疾發作。②新感邪氣可誘發導致伏邪，因此可分為內因和外因，外因通過內生邪毒而致病，癌毒作為內傷伏邪的一種，其反復發病的原因在于經治后余邪未凈，潛伏體內，感誘因而發[12]。

正虛為結直腸癌發病的內因，伏毒為其發病及轉移的重要條件。腸癌的復發與正虛關系密切，現代研究表明，營養不良會引起細胞端粒變短從而導致細胞癌變[13]，這表明腫瘤與正虛關系緊密。結直腸癌患者經手術、放化療后，癌毒大勢已去，余毒伏藏，成為復發轉移之前提。腫瘤可長期處于低活性的潛伏狀態，在特定情況下突然快速活躍，其復發常見的誘因為勞復、食復、自復[14]。勞復，勞逸失調，過度勞倦，虛損內傷，則正氣虛損更甚。食復，飲食失宜，過食肥甘厚味則妨礙脾胃運化，痰濕聚于腸中，日久釀毒成瘀?，F代研究表明，高脂肪飲食可改變腸道菌群的組成，還可通過干擾膽汁酸平衡觸發激素信號，從而刺激癌細胞生長致癌癥形成[15-16]。自復即伏邪未盡，而后無故復發，如結直腸癌術后雖影像學檢查及檢驗指標無異常，因未完全切除而殘留微小病灶，常易形成復發轉移。

2.3 發病機制

結直腸癌復發轉移的機制目前尚不明確，其中以腫瘤微環境、循環腫瘤細胞、腫瘤干細胞及休眠腫瘤細胞最有意義。腫瘤微環境對腫瘤的發生、發展及轉移起到了促進作用[17-19]，是腫瘤生存和逃避免疫系統識別的場所。在腫瘤轉移過程中尤其是血道和淋巴結轉移途徑，循環腫瘤細胞起著關鍵作用，在微環境調控下可重獲上皮細胞特征并形成新的轉移灶。其高轉移性與內部癌細胞的表型變化及細胞外基質成分密切相關[20]。腫瘤干細胞為腫瘤內具有自我更新能力的細胞（群），可快速增殖分化為腫瘤細胞，能促進結直腸癌復發轉移[21]。腫瘤休眠理論認為，在原發癌癥被診斷時，微轉移病變就已存在且難以檢測，這些休眠腫瘤細胞可長期處于穩定狀態，直至存在合適的土壤便開始增殖分化[22]，導致腫瘤復發轉移。以上提示復發轉移的兩大因素：一是微轉移灶長期存在（循環腫瘤細胞、腫瘤干細胞及休眠腫瘤細胞），即余毒未盡；二是腫瘤賴以生存的微環境，即機體陰陽失衡的病理狀態持續存在，為癌毒伏邪理論提供了依據。

結直腸癌屬中醫學“腸覃”“積聚”“臟毒”“鎖肛痔”等范疇，《靈樞·百病始生》便有惡性腫瘤轉移的記載，即“傳舍”，結直腸癌復發轉移亦屬于該范疇。周仲瑛教授提出“伏毒論”，認為惡性腫瘤符合伏毒特征，各種致病毒邪藏匿于人體，難以察覺，病情遷延難愈[23]。結直腸癌復發轉移的基本病機為正虛邪實，患者經手術、放化療后，整體機能下降，且實體腫瘤切除后常遺留微小病灶，成為日后復發轉移之余毒，其具有隱匿多變、損正難消、易于流注的特性[24]。痰濁、瘀毒流注，致脾腎虧虛，正虛邪戀，為癌毒轉移和擴散提供了適宜條件，即形成了腫瘤生存和轉移的微環境。癌毒即循環腫瘤細胞、循環腫瘤細胞和腫瘤干細胞以伏邪形式藏于體內，不斷累積，暗耗陰陽氣血津液，正更難復，若正氣持續虛損，加之外界環境作用，則可隨血絡運行流竄轉移，流注臟腑、經絡等至虛之處，難以根除。

3 結直腸癌易復發轉移的基礎

3.1 癌毒之伏邪最易停肝

從解剖學角度講，結直腸癌易侵犯靜脈，而肝臟是結直腸癌靜脈回流的首站，是癌細胞最易定植的臟器[25]?，F代研究表明，隨著腫瘤細胞的生長，原位腫瘤可經循環系統進入靶器官，提前改造轉移微環境[26]。結直腸癌中的特定菌群如大腸桿菌會破壞腸道血管屏障，菌群通過肝腸循環定殖于肝臟，誘導肝臟形成轉移前微環境[27]。而肝臟本身的間質細胞、星形細胞及實質細胞可通過促進腫瘤新生血管形成、癌細胞黏附和遷移及參與轉移前微環境形成等方式促進肝臟轉移灶的形成。此外，肝脂肪變性為轉移提供了病理基礎，與結直腸癌肝轉移的發生率較高相關[28]。中醫學認為，癌毒內蘊，伺機而發，肝為多血少氣之經，以陰血為本，邪氣潛藏的部位深且氣血行緩慢，以致邪氣易于潛伏；脂肪肝為血氣不和、痰濁瘀血累積而成[29]，則邪氣更易與其搏結，稽留不去，以“伏邪”形式藏于肝內?！岸咀詢壬?，深伏血道，內藏臟腑，流注全身，伺機為患，正盛則伏而不發，正虛則出”[30]，結直腸癌患者術后體弱正虛、陰陽失衡及肝的生理病理特點為癌毒伏邪提供生長基礎，與腫瘤微環境的概念不謀而合。

3.2 結直腸癌肺轉移

結直腸癌肺轉移與機體的解剖結構及肺臟微環境相關。原發腫瘤細胞黏附力減弱使其易從母瘤中分離脫落，侵入椎旁靜脈，經體循環至右心、肺動脈，最終可在肺細動脈處形成癌栓，癌栓內只有少量細胞可繼續生長發育，在適當條件下形成轉移灶[31]。中醫學認為，肺與大腸相表里，經脈絡屬為大腸癌毒流散提供了通道，同時，兩者間的氣血聯系使癌毒易傳舍于肺，與血行轉移理論一致。肺朝百脈，為血流豐富之所，可為癌毒伏邪提供適宜的環境，一旦肺氣不足或痰濁、瘀血阻滯，則癌毒伺機轉移。

3.3 結直腸癌骨轉移

結直腸癌發生骨轉移的概率較低，且常與肝、肺轉移同步發生。結直腸腫瘤主要通過靜脈血液轉移至脊柱和骨盆。研究表明，腫瘤細胞在腫瘤形成早期即可到達骨組織并定植，骨的微環境變化有助于腫瘤細胞生長和侵襲，經長期休眠后少數細胞可發展為轉移瘤[32]。中醫學認為，腎與骨關系密切，腎主骨生髓，腎精充則骨髓盈。結直腸癌患者疾病后期多腎陰陽俱虛，且腎精虧虛易致肝血不足，骨失所養，加之痰瘀互結，伏毒易乘虛而入，流竄至骨，發生骨轉移。

4 從伏邪論治

有諸內必形諸外，癌毒作為伏邪的一種，其復發轉移之前必有先兆，醫者應見微知著，司外揣內，知其變數，在搜集四診資料過程中找出伏邪的跡象，早期診斷，截斷復發轉移的過程。結直腸癌復發轉移的基本病機為正虛邪實，伏毒伺機而發，故以補虛扶正為先，使氣血得復，從而攻余邪外出；癌毒發病具有陽邪之暴虐，伏而為毒具有陰邪之隱匿[33]，故應調整臟腑陰陽。其次，可采用輕宣透邪、升降氣機、通腑瀉實、通利經絡等治法，因勢利導，予邪氣以出路。同時可結合患者情況，適當佐以化痰散結、祛瘀解毒之品。

4.1 補虛扶正，調整臟腑陰陽

《醫宗必讀》云：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之?！闭摓榘┒痉氐那疤?，結直腸癌術后應注意改善腫瘤微環境，即從整體出發調整機體陰陽，補其不足，損其有余，以改善腫瘤形成的土壤，恢復機體自身的免疫調節。調整臟腑陰陽重在脾腎。脾居中焦為樞，為后天之本，脾虛機體抗邪無力；腎藏精補真陰，腎虛則先天之精虧損，易生他病，同時腎陽之虛得補，則其他臟腑得以溫煦。兩者為五臟陰陽水火之根本也。陽化氣，陰生血，氣血調則陰陽復，因此治療應培補先后天之本，以補代攻，《張氏醫通·積聚》有“善治者，當先補虛，使氣血壯，積自消也”。治療可予黨參、黃芪、白術、茯苓、干姜、淫羊藿、巴戟天、杜仲、肉蓯蓉、補骨脂、菟絲子等以溫陽補腎、健脾益氣、托邪外出。結直腸癌易轉移至肝，因此術后可予柴胡疏肝散理氣疏肝，四物湯補肝血，陰陽并調從而先安未受邪之肝。針對骨轉移，可用補骨脂、附子、蛇床子等溫腎壯骨之品，研究表明，此類藥可抑制骨轉移的發生率和強度，防止骨病變[34]。

4.2 因勢利導，透邪外出

針對伏毒特點，對于腫瘤深藏之伏邪可因勢利導，采用輕宣透邪、升降氣機、通腑瀉實、通利經絡等治法[35]，使邪有出路，以免傷及正氣。風藥具有抗腫瘤的作用，如柴胡、葛根、防風、淡豆豉、升麻、荊芥、牛蒡子、蔓荊子、天麻、威靈仙、桑寄生等，可輕宣透邪；邪氣久伏，氣血留滯，氣機升降得宜則氣血通暢，如柴胡可疏肝氣，木香、瓜蔞、大黃行氣通腑消積，車前子、滑石、瞿麥、澤瀉使邪從小便而解，從而暢通氣機，補中寓消；深伏之血瘀、痰濕、癌毒侵犯經絡，循經流注，可用蟲類藥物通絡、化瘀散結，如蜈蚣、僵蠶、蜂房、土鱉蟲、蟾皮、三棱、莪術等，藤類藥如雞血藤、忍冬藤可通經，使邪循經而出。

4.3 佐以化痰散結、祛瘀解毒

本病正虛為本，伏毒漸進，隱匿間終致轉移，故癌毒伏藏為復發轉移的根本[36]。因此在補虛基礎上，應兼顧化痰祛瘀解毒之品，予浙貝母、膽南星、半夏、葶藶子、厚樸、瞿麥、薏苡仁、茯苓、瓜蔞等祛痰除濕散結。研究表明，痰濁與黏附分子性質相似，化痰類中藥可降低癌細胞表面黏附分子的表達從而抑制腫瘤生長轉移[37]。此外，祛痰散結法可正向調節血清腫瘤標志物水平，改善結直腸癌術后患者的免疫功能[38]。同時可予川芎、姜黃、當歸、赤芍、桃仁活血化瘀，蒲公英、菊花清熱解毒，加用龍葵、白花蛇舌草、半枝蓮、土茯苓、山慈菇、連翹解毒散結消腫，以防癌毒復發，伏積消則氣血暢。研究表明，龍葵中的α-龍葵堿可抑制結直腸癌增殖，并可通過多種途徑誘導癌細胞凋亡，還能通過下調基質金屬蛋白酶（MMP）2、MMP9表達和活性，抑制結直腸癌細胞遷移、侵襲和黏附，在結直腸癌復發轉移的治療中具有重要作用[39]。

5 結語

隨著對結直腸癌復發轉移研究的不斷深入，中醫對其發病機制有進一步認識，腫瘤微環境、循環腫瘤細胞、腫瘤干細胞及休眠腫瘤細胞的病機與正虛邪實、伏毒伺機而發的病機相互闡釋，使中醫學認識得以豐富。因此治療以補虛扶正為本，根據伏毒特點采取因勢利導、透邪外出之法，適當佐以化痰散結、祛瘀解毒之品，從而改善腫瘤微環境，抑制微轉移灶的增殖分化，可為臨床提供理論參考。