基于“瘀毒”理論探討急性冠脈綜合征鐵過載機制的中醫內涵

環璐瑤 ，徐鳳芹 ，翁家俊， ，張艷虹

1.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029； 2.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091；3.北京大學中醫藥臨床醫學院（西苑），北京 100091； 4.北京大學醫學部，北京 100191

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是由于動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）易損斑塊破裂、出血、血管痙攣或局部血栓形成，導致部分甚至全部血管阻塞而出現急性心肌缺血的臨床綜合征。由于發病急驟且病死率高，目前仍然是心血管疾病中的急難重癥之一。據ACS患者長期隨訪研究顯示，ACS患者出院后2年內死亡率高達5.2%[1]，提示ACS已成為當前重大的公共衛生問題。探明其發病機制，是防治該病的前提。根據目前研究，ACS的發生以炎癥反應為中心，覆蓋了脂質代謝異常、氧化應激、斑塊內基質金屬蛋白酶分泌增多、內皮功能障礙、細胞凋亡、斑塊內血管新生、鐵過載等多種復雜機制。近年來不斷有研究發現鐵過載可通過誘導炎癥、影響內皮功能、脂質過氧化等方式加速ACS的發生[2-3]，由于其參與ACS發生發展的多個過程，已逐漸受到相關學者的關注與重視。

從中醫學角度來看，基于ACS發病急驟、預后兇險的特點，陳可冀院士團隊從“瘀毒”論治[4-5]。其中，“炎癥”可歸于毒邪范疇，毒致氣血不暢成瘀，瘀久化熱又可蘊毒，二者互為因果，相互搏結則進展為ACS。因此，鐵過載通過誘導炎癥而加速ACS發生的過程與毒邪轉化為瘀且相互交織的病機相吻合。而鐵作為一種金屬元素，過量后本身就存在毒性，與中醫“毒”之內涵相契合。本文從“瘀毒”理論探討鐵過載與ACS的關系，為中西醫結合防治ACS提供新思路。

1 “瘀毒”是急性冠脈綜合征主要病因

1.1 “瘀毒”概述

古代文獻中“瘀毒”理論并非系統的病因病機學說，“瘀”“毒”常分開論述?！梆觥痹凇墩f文解字》中被描述為“積血”?！岸尽?，泛指對機體有不利影響的物質[6]?！端貑枴の宄Ｕ笳撈吠醣ⅲ骸胺蚨菊?，皆五行標盛暴烈之氣所為也?！逼渲小岸拘啊睂Ｖ覆∫蛑?，又可根據來源分為內毒與外毒[7]?！梆龆尽睂儆凇皟榷尽狈懂?，系因氣血運行失?；蚺K腑功能失調，加之情志內傷或飲食失節，致體內病理、生理產物不能及時正常排出，大量蘊積于體內，從而邪氣亢盛，敗壞則為毒?！梆觥薄岸尽标P系密切，瘀可化毒，毒亦可致瘀，如《圣濟總錄》“毒熱內壅，則變生為瘀血”。王清任擅活血化瘀，有“溫毒在內燒煉其血，血受燒煉，其血必凝”，認為毒邪煎熬可將血煉為瘀。因此，“瘀”“毒”兩者相互化生，互為因果，搏結日久，遷延難愈，甚者百病叢生，遍及全身。

1.2 “瘀毒”與急性冠脈綜合征

西醫學認為，ACS發生的病理基礎是易損斑塊破裂。隨著研究深入，發現ACS的發生機制涉及炎癥、脂質積累、細胞凋亡、蛋白水解、血栓形成及血管生成等諸多過程，其中炎癥是易損斑塊的核心機制之一。而在中醫學領域，根據ACS起病急驟、進展迅速、病情兇險等特點，陳可冀院士團隊首次提出“瘀毒致病”學說[4]，認為瘀毒內蘊，遷延日久，一旦外因引動，蘊毒驟發，則可蝕肌傷肉，瘀毒搏結，痹阻心脈，從而引發一系列危急重癥?！梆龆尽北徽J為是穩定期冠心病發生急性心血管事件的主要病因及關鍵病理轉機。

“瘀”作為基本的證候要素，近年來逐漸被認為與血小板黏附聚集、凝血及纖溶系統平衡被破壞和血小板活化等過程密切相關[8]。陳可冀院士根據其微觀本質，確立了客觀化的診斷標準體系[9]。同時，由于缺血缺氧導致的血栓形成、組織器官水腫、結締組織增生等，都可概括為“瘀”的病理實質?，F代研究表明，“內毒”與炎癥狀態[10]及氧化應激損傷等關系最為密切，其中炎癥因子釋放作用重大。在“瘀毒”所致ACS中，既存在瘀的特點，又包含毒的性質，其致病特性并非二者簡單相加，而是在“瘀”“毒”屬性上結合并放大，致病能力大幅增強。

2 鐵過載促進急性冠脈綜合征發生發展

鐵作為一種微量元素，參與人體的多個生理過程[11]，包括紅細胞生成、氧氣運輸、DNA合成、細胞生長及各種組織器官的抗氧化等。鐵在生理情況下受到細胞及全身水平的嚴格調控，過量的鐵具有毒性[12]。鐵過載又稱為鐵負荷過多，是指由于體內鐵供給超過鐵需求，導致多余的鐵廣泛沉積于人體的器官與組織，最終可能引起器官衰竭。自1981 年Sullivan[13]提出“鐵過載會加速心血管疾病發生”的假說后，關于鐵過載與ACS的相關性逐漸成為研究熱點。

越來越多的研究發現，鐵過載能通過芬頓（Fenton）反應產生活性氧，促進低密度脂蛋白氧化，誘導氧化應激損傷血管內皮，還能激活炎癥通路，增加AS斑塊的不穩定性，從而誘導細胞死亡及ACS的發生[14-16]。研究表明，斑塊的鐵負荷與其脆弱性及破裂傾向呈正相關[17]。一項涉及692名兒童的研究報道，在健康人群中，循環鐵蛋白水平與頸動脈內膜厚度之間具有相關性[18]。鐵過載不僅影響血脂及血糖水平[19-20]，還能通過C-C基序趨化因子配體2招募單核細胞[14]，這些機制都能加速ACS發生。另外，吸煙、性別差異等一定程度上增強了血清鐵蛋白與AS之間的聯系，表明鐵與其他公認的心血管危險因素具有協同效應。有研究通過低鐵飲食和鐵螯合劑聯合干預，發現降低動脈鐵含量可顯著抑制ApoE-null FPNC326 小鼠的AS進展[14]。

由于鐵過載參與ACS發生發展的多個方面，或許是干預該疾病的一個重要靶點，但目前尚無與之相應的成熟西醫治療。將其與中醫學研究結合發現，鐵過載導致斑塊不穩定的機制及鐵本身具有毒性等特點與“瘀毒”理論有相似之處，故可基于該理論探究鐵過載在ACS發展中的作用。

3 鐵過載與急性冠脈綜合征“瘀毒”辨證機理

鐵過載從微觀離子層面闡釋了鐵離子蓄積對AS斑塊穩定性的影響，“瘀毒”理論對ACS防治具有重要意義。鐵過載既是加速ACS進展的因素，又是疾病后期呈現的病理狀態，這與“瘀毒”在該病中充當的角色高度契合，即瘀毒既是致病之因，又是疾病之果。故可基于中醫理論與西醫機制在宏觀調控及微觀調節上的一致性，深入探討鐵過載和“瘀毒”關系。

3.1 鐵過載與“瘀”“毒”

“瘀”在“瘀毒”理論中是產生內毒的主要原因，而從“毒邪”定義來看，“瘀血”也是“內毒”的一部分?？偨Y相關研究發現，鐵過載與ACS“瘀”的相似之處主要體現在以下方面：①來源一致。血瘀理論始于《內經》，以“血脈凝泣”“留血”“惡血”“脈不通”描述。瘀者，血液滯澀不行，或壅于脈中，或溢于脈外。概其要義，本質是血行失度，不循經之“血”來自脈道中正常血液。人體每日90%的需鐵量來源于單核-巨噬細胞吞噬衰老或損傷紅細胞釋放的血紅蛋白鐵，所以鐵過載中沉積的鐵多來源于血液，即與“瘀”來源一致。②病理表現一致?！梆觥痹诂F代病理生理學角度相當于血小板的聚集活化、血液黏稠度增加及血栓形成等。鐵作為血紅蛋白的主要組成成分，過多的鐵過載可通過影響血紅蛋白濃度與紅細胞壓積，導致血液黏稠度增加[21]，高凝狀態更易產生血管內血栓，故兩者表現出相似的病理狀態。③致病特點相似。在ACS的發生發展過程中，瘀久可化毒，瘀郁久腐化，久則凝聚成毒?，F代醫學研究表明，“毒”多與炎癥狀態相對應[10]。

研究表明，鐵過載可通過多種途徑加速炎癥反應，其發生機制可能為：①鐵過載可觸發M1巨噬細胞的極化，M1巨噬細胞表現為促炎表型，分泌促炎細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1β和IL-6[2，22]；②通過鐵代謝相關蛋白如轉鐵蛋白受體1、膜鐵轉運蛋白1等調節中性粒細胞的募集[23]。由美國食品和藥物管理局批準的首個鐵螯合劑地拉羅司（deferasirox）可顯著減輕中性粒細胞炎癥[24]。由此可見，鐵過載與“瘀”均可通過激活炎癥反應影響AS斑塊的穩定性。

ACS之“毒”指“內毒”，從現代病理生理學角度來看，主要與AS過程中的炎癥介質、氧化應激、內皮損傷及組織壞死等相關，即“毒隨邪生，變由毒起”。而鐵作為體內重要微量元素，其過量沉積引發的一系列改變與“毒”存在多方面相似之處。①概念一致：“內毒”多指內生之毒，是由于機體陰陽失衡或臟腑失調，使體內生理或病理產物出現異常堆積，從而敗壞形體轉化成毒。朱愛松等[25]認為，內毒是人體在新陳代謝過程中產生的代謝產物，因不能及時清除而留滯于體內，進而對人體造成損害。鐵作為人體不可或缺的金屬元素，若其存在形式改變或含量增多，反而會出現毒性[16]。當鐵以氧化活性形式存在時，具有產生氧自由基的能力，過多的氧自由基能引起脂質過氧化、DNA斷裂等毒性反應[15，26]；所謂“邪盛謂之毒”，過多鐵沉積還能為幾乎所有細菌、真菌甚至腫瘤細胞提供良好的養分，不僅損傷臟腑正氣，甚至導致病勢纏綿、變證多端，“熱從毒化，變從毒起，瘀從毒結”正是此理。②病因相似：內生之毒的出現多建立于虛勞內傷基礎上，加之飲食不節、情志失常，邪氣蘊積而成[27]。其中體內臟腑功能失調或陰陽失衡是其產生的前提，也是其發病之本。同時，鐵過載的發生主要與機體調控失常相關[28]，人體細胞既需要足量鐵滿足需求，又要避免鐵過載造成的危害，因此機體必然存在維持自我平衡的復雜精細的調節系統。機體鐵含量主要受鐵調素的調控，當鐵超量時，肝臟合成分泌鐵調素增多，加速膜鐵轉運蛋白1降解，關閉鐵向血液轉運的通道[29]。③病變范圍相似：毒邪致病病位廣泛，任何疾病發展至后期均可產生“毒”，且其侵襲力可涉及多個臟腑、經絡甚至肌腠四末，有醫家相繼提出“毒損心絡”“毒損腦絡”“毒損腎絡”等理論[27]?，F代研究表明，毒邪影響心血管系統、免疫系統、神經系統等多個系統的生理功能[30-32]。鐵作為細胞的重要成分，其病理沉積與諸多疾病相關，如心肌梗死、肝纖維化、糖尿病、阿爾茨海默病及帕金森病等[33]，這與毒邪致病范圍廣泛的特點相符。④致病特點相似：毒邪無形，常依附其他有形病理產物存在，故具有易與他邪相兼為患的特點。研究表明，鐵過載的存在同時會影響血脂及血糖水平[19-20]。鐵的過多沉積參與催化脂質氧化酶，使脂質過氧化，從而加重脂質代謝紊亂。馮艷等[34]發現，多囊卵巢綜合征合并妊娠期糖尿病患者體內鐵含量上升可加重胰島素抵抗。⑤損傷性強：毒邪致病多急多重，常表現為蘊毒驟發，蝕肌傷肉，易使臟腑的功能或結構嚴重受損。而鐵過載也會對機體造成嚴重傷害，主要由于氧自由基產生增多，通過氧化損傷導致細胞功能障礙、組織器官的損傷甚至細胞凋亡和器官衰竭[35]。

根據多維度的辨證分析，鐵過載在ACS 中既是“瘀”亦是“毒”，不僅是體內陰陽失衡引發的病理產物，更是加速疾病進展的重要病因。鐵過載在一定程度上反映了瘀毒的微觀變化，也印證了其與ACS的相關性。隨著研究深入，“瘀毒”理論的現代醫學實質不斷被充實，其具有生理學基礎，但單純以某種分子生物學指標或某一反應來解釋論證反而忽略了“瘀毒”本身的特性，且有礙于中醫病因病機的發展創新。所以，根據概念及致病規律等表征其臨床共性，完善辨證論治體系，是提高臨床療效的重要舉措。

3.2 “鐵過載-瘀毒-急性冠脈綜合征”相關機制

基于“瘀毒”理論，鐵過載不僅與“瘀毒”的致病特點相類似，而且與炎癥反應關系密切，是ACS發生發展過程中至關重要的病理機制。根據陳可冀院士團隊的理論，ACS的關鍵發病機制是瘀久化熱，釀生毒邪，或從化為毒，瘀毒內蘊，搏結心脈后猝然發病。蛋白質組學研究表明，脂質異常沉積、活性氧產生、氧化應激及炎癥反應是該病機的重要微觀體現[36]。這與鐵過載誘導AS不穩定斑塊破裂、血栓形成引起急性心血管事件的發病機制極為相似。鐵過載發揮類似“瘀毒”的作用，參與ACS的發生發展。

在“瘀毒”理論中，從病機角度來看，瘀是蘊毒的前提，從病理性質來看，瘀是“內毒”的一部分，所以兩者是相互包含的關系，故而可互相轉化、互相影響。這與鐵既是“瘀”又是“毒”的特點相類似。瘀久郁熱，熱凝為毒，表現為從血紅蛋白中釋放的游離鐵會進一步促進氧化反應，該反應導致細胞線粒體膜功能如通透性與信號傳遞等受損，線粒體結構和功能破壞會進一步影響整個細胞的結構與功能，最終導致細胞及組織死亡，而這種微環境的存在還可通過促進泡沫細胞形成，增加斑塊不穩定性[19]。同時，若斑塊內已有出血，鐵過載環境會進一步促進溶血及未酯化游離膽固醇沉積，這種沉積形成的膽固醇結晶對細胞也存在劇毒。而毒可通過煎熬血液、損傷脈絡、傷津耗陰等機制加重瘀血形成，表現為鐵過載誘導巨噬細胞向M1型分化[2]，除分泌炎癥因子外，該表型巨噬細胞還能分泌血小板源生長因子或轉化生長因子-β，誘導血管平滑肌細胞增殖并向血管內膜遷移，這是因“毒”致“瘀”的具體體現，該過程可能與內質網應激相關通路及脂質轉運蛋白2有關[19]。此外，鐵過載能增加機體感染的幾率[37]，若血管內皮因病原微生物感染受損，其局部炎癥可刺激內皮細胞表達多種致炎因子及黏附分子，不僅增加血管內皮通透性，還能引起局部基質金屬蛋白酶分泌增加，致使纖維帽變薄、血流動力學改變，加速血管內局部凝血及血栓形成，這也從“微生物”角度闡述了因“毒”致“瘀”在鐵過載層面的實質內涵。

ACS后期，瘀毒搏結，相互交織凝結，使心之絡脈瘀塞，氣血津液及營養代謝障礙，一方面瘀毒深伏難解、病勢纏綿，另一方面病程長久不斷加重正氣耗損，形成惡性循環。在鐵過載機制上也表現出這種“互為因果”的特性，有研究表明，在高脂飲食誘導的疾病中常伴有嚴重的鐵過載，這可能與肝臟鐵調素的合成與代謝相關[38]，其中脂肪酸含量增加也可能導致嚴重的細胞鐵沉積，從而加速AS進展。同時，巨噬細胞中過量的亞鐵離子又可誘導膽固醇合成，促進泡沫細胞形成和炎癥反應[39]，泡沫細胞形成使巨噬細胞對鐵含量的負性反饋失調，多余的鐵沉積不能被及時排出，又進一步加重鐵過載及炎癥反應，不斷形成“惡性循環”，導致該病后期纏綿難愈，發病時病情急驟?；阼F過載與“瘀毒”理論的聯系，采用中西醫結合及早干預或許是防治該病的一個重要方向。

4 基于“瘀毒”理論防治急性冠脈綜合征思路

由于ACS病情急驟、病情兇險，嚴重危害人類生命健康，其治療備受關注。目前根據其發病機制如脂源性學說、炎癥免疫學說，西醫多采用調脂穩定斑塊、抗炎、抗氧化及抗血小板等治療，多種藥物聯用雖能延緩疾病進展，但也存在不少不良反應。中醫藥在治療上具有多靶點、多通路、多環節共同參與的特點，且具有不良反應小等優勢。

對ACS而言，陳可冀院士提出“瘀毒是其主要病因，是其發病的重要轉折點”。研究表明，活血解毒中藥在斑塊不穩定期及斑塊破裂期表現出較好的抗炎、調脂、抗氧化應激及抑制細胞焦亡等作用，可通過穩定易損斑塊延緩疾病進展，從而改善疾病預后[40-43]，從“瘀毒”論治ACS有效可行。由于“瘀毒”可引起局部器官的代謝變化及微環境的改變，基于該理論，從活血解毒藥物效應靶點或通路闡明其起效機制，不僅能在微觀水平對該理論進行更深層次佐證，更能結合辨證論治進一步提高臨床療效。隨著越來越多研究表明鐵過載在ACS中的重要性[44]，該機制成為中藥治療的重要靶點。目前已有不少研究探討單味活血、解毒藥物對于鐵代謝的調節作用，如清熱解毒藥金銀花可通過ROS/ADMA/DDAHⅡ/eNOS/NO通路保護鐵過載引起的血管內皮損傷[45]。研究表明，川芎有效成分川芎嗪對血管內皮的保護作用可能與抑制鐵調素高表達有關[46]。丹參有效成分丹參多酚可抑制鐵過載氧化應激引起的細胞凋亡[47]，隱丹參酮能影響細胞鐵死亡相關基因的表達[48]。以上研究提示活血解毒中藥可能從鐵代謝角度發揮穩定斑塊的作用，也提示鐵過載與“瘀毒”的相關性。因此，鐵過載可能是闡述活血解毒法治療ACS機制的新方向，可為活血解毒法辨治ACS提供理論依據。

5 結語

“瘀毒”理論從宏觀出發對ACS進行辨證施治，鐵過載從分子生物學層面對其進行微觀調控，兩者在診斷學、病理生理學及細胞生物學等多學科中相互契合，應用“瘀毒”理論防治鐵過載相關ACS具有一定的臨床意義。但不可否認的是，目前“瘀毒”理論與鐵過載之間相關機制的基礎研究仍較為滯后，亦缺少相關流行病學的佐證。將鐵過載與中醫“瘀毒”理論進行聯系，有望為中西醫結合穩定斑塊、防治ACS提供新方向。