溶栓治療對腦梗死患者睡眠結構的影響

徐斌 元小冬 薛晶 王連輝 馬倩 張萍淑

1 華北理工大學附屬開灤總醫院神經內科 河北省唐山市 063000

2 河北省神經生物機能重點實驗室 河北省唐山市 063000

隨著老齡化社會的到來，腦卒中患者數量每年都呈上升趨勢。急性缺血性卒中約占腦卒中的70%，為國民經濟帶來巨大負擔[1]。目前認為急性腦梗死最有效的治療方法是在時間窗內給予靜脈溶栓治療使血管再通，從而明顯改善患者預后[2]。腦卒中患者不僅會出現各種運動與感覺障礙，還常常發生睡眠障礙[3]。據報道約95%腦卒中患者伴有失眠和睡眠結構紊亂[4]，睡眠障礙已成為腦卒中患者常見的繼發癥狀。本研究探討急性腦梗死及其溶栓后患者的睡眠狀態特征，以指導臨床個體化治療。

資料與方法

一、研究對象

收集2020 年9 月至2021 年12 月在開灤總醫院神經內科進行溶栓治療的急性腦梗死患者作為溶栓組，同時選取此階段與之年齡、性別等基線指標相匹配的未進行溶栓治療的急性腦梗死患者作為未溶栓組，選取臨床健康查體指標皆正常的志愿者作為對照組。急性腦梗死符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標準[5]：急性起??；局灶神經功能缺損（一側面部或肢體無力/麻木，語言障礙等），少數為全面神經功能缺損；影像學出現責任病灶或癥狀體征持續 24 h 以上；排除非血管性病因；腦CT/MRI 排除腦出血。納入標準：(1)年齡＞18 歲；(2)臨床資料收集完整；(3)溶栓后48 h 內非直接接觸式無感睡眠智能監測系統監測數據完整。排除標準：(1)既往發生過出血性腦卒中，6 個月內發生過缺血性腦卒中或腦血管事件者；(2)中樞神經系統受損，顱內腫瘤或畸形者；(3)近期有手術史、創傷史者。本項研究符合《赫爾辛基宣言》，經開灤總醫院醫學倫理委員會批準同意（2020011），且患者及家屬對本研究知情同意。

二、研究方法

臨床基線資料 收集患者性別、年齡、吸煙情況、飲酒情況、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、高同型半胱氨酸血癥史、入院時NIHSS 評分、入院時的血液生化（其中溶栓組為溶栓前抽取靜脈血）等臨床基礎資料。

非直接接觸式無感睡眠智能監測 患者入院立即常規應用由北京博實聯創科技有限責任公司研制的SC-500 型睡眠云平臺智能監測系統（SIMACPS）與配套設施進行長時程無感連續監測，收集監測報告數據進行分析。選取入院后24 h 至72 h 之間的監測數據，其中溶栓組均從溶栓后5 h 開始選取監測數據，而且其中連續監測的最短時間不少于8 h。監測指標：總睡眠時間、入睡后清醒時間、睡眠潛伏時間、R 期潛伏時間、睡眠效率、R 期時間、R 期占比、淺睡眠時間、淺睡眠占比、深睡眠時間、深睡眠占比、總呼吸暫停次數、呼吸暫停低通氣指數（apnea hypoventilation index, AHI）、睡眠期平均呼吸（次/ min）、睡眠期最慢呼吸（次/ min）、睡眠期最快呼吸（次/min）、呼吸變異指數、睡眠期平均心率（次/ min）、睡眠期最慢心率（次/ min）、睡眠期最快心率（次/ min）、心率變異指數、心血管健康指數等，同時，記錄全部樣本發病至選取睡眠狀態監測數據開始的時間。

溶栓組：溶栓組患者入院經評估后，給予阿替普酶進行溶栓治療。依據患者體重按照0.9 mg/kg 給予患者阿替普酶治療，其中總劑量的10%采用靜脈推注，推注時間大于1 min，其余90%的劑量在1 h內靜脈點滴結束，之后臨床或者頭顱CT 復查顯示有無出血。同時，給予患者活血化瘀、抗血小板、神經保護藥物等常規治療。溶栓適應癥：年齡18 歲以上；發病在溶栓時間窗3 小時內；診斷為缺血性卒中，CT 排除顱內出血；無溶栓禁忌癥；患者及家屬簽署知情同意書。非溶栓組：給予患者活血化瘀、抗血小板、神經保護藥物等常規治療。此組患者為發病超出溶栓時間窗或者CT 等神經影像學評估不適宜進行靜脈溶栓患者。

三、統計學方法

應用SPSS 20.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗或方差分析；非正態分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，采用秩和檢驗；計數資料用頻數（%）表示，采用檢驗；采用logistic 回歸分析篩選出是否進行溶栓治療的睡眠相關指標。P＜0.05 認為差異有統計學意義。

結 果

一、未溶栓組與溶栓組臨床基線資料比較

本項研究收集溶栓組患者共82 例，其中男57 例，女25 例，年齡（65.5±9.6）歲；未溶栓組患者共83 例，男56 例，女27 例，年齡（63.5±9.8）歲；對照組共40 例，其中男21 例，女19 例，年齡（64.9±7.2）歲。3 組年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。未溶栓組與溶栓組性別、年齡、身高、體重、入院時NIHSS 評分、發病至睡眠監測開始的時間、吸煙史、飲酒史、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、H 型高血壓史，隨機血糖、血脂和肌酐、尿酸、超敏C 反應蛋白、纖維蛋白原以及血清同型半胱氨酸等比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 非溶栓組與溶栓組臨床基線資料比較

二、3 組研究對象睡眠狀態生理指標臨床監測結果

單因素分析結果腦梗死未溶栓組在發病急性期發生明顯的睡眠結構變化，總睡眠時間、入睡后清醒時間、R 期時間、R 期占比、淺睡眠時間明顯高于對照組（P＜0.01），深睡眠時間也高于對照組（P＜0.05），睡眠效率明顯低于對照組（P＜0.01）。溶栓組總睡眠時間、入睡后清醒時間、R 期時間、R 期占比、淺睡眠時間、深睡眠時間明顯高于對照組（P＜0.01），AHI 也高于對照組（P＜0.05），睡眠效率明顯低于對照組（P＜0.01）。溶栓組總睡眠時間、睡眠效率明顯高于未溶栓組（P＜0.01），R期時間、淺睡眠時間也高于未溶栓組（P＜0.05），見表2。多元logistic 回歸分析結果顯示急性腦梗死患者是否進行靜脈溶栓治療與入睡后清醒時間和睡眠效率明顯相關，其β值分別為0.020、0.080，Wald 值為4.440、31.455，OR值為1.002、1.083，P均＜0.05。

表2 3 組睡眠狀態生理指標臨床監測結果（）

表2 3 組睡眠狀態生理指標臨床監測結果（）

注：與對照組比較，a P＜0.05，b P＜0.01；與非溶栓組比較，c P＜0.05，d P＜0.01

項目 對照組(n=40) 未溶栓組(n=83) 溶栓組(n=82)總睡眠時間(min,417.6±130.6 545.0±72.6b 587.4±84.2bd入睡后清醒時間(min,images/BZ_10_559_2228_650_2258.png)50.4±35.8 69.4±22.9b 70.0±17.7b睡眠潛伏時間[min, M(Q1, Q3)] 5.0(4.0, 17.2) 15.0(5.0, 33.0) 10.5(5.0, 27.0)R 期潛伏時間[min, M(Q1, Q3)] 76.0(61.2, 102.2) 79.0(65.0,101.0) 81.0(60.7,102.0)睡眠效率(%,images/BZ_10_634_2299_725_2329.png)86.3±9.3 64.4±12.6b 77.6±14.1bd R 期時間(min,images/BZ_10_497_2508_588_2538.png)89.1±40.0 127.7±36.2b 138.7±36.2bc R 期占比(%,images/BZ_10_518_2575_609_2606.png)20.7±4.8 23.2±4.9b 23.7±4.0b淺睡眠時間(min,images/BZ_10_494_2646_585_2677.png)275.7±86.2 351.2±58.5b 373.8±76.5bc淺睡眠占比(%,images/BZ_10_559_2717_650_2748.png)66.5±7.2 64.5±6.6 64.2±6.8深睡眠時間[min, M(Q1, Q3)] 49.5(27.5, 84.0) 69.0(42.0,85.0)a 70.5(47.0, 92.0)b深睡眠占比(%,images/BZ_10_534_2788_625_2818.png)12.8±7.1 12.3±6.1 12.1±5.9 AHI(次/h,images/BZ_10_534_2930_625_2960.png)23.5±17.0 26.4±12.2 29.5±16.2a睡眠期平均心率(次/min,images/BZ_10_456_3001_547_3031.png)66.4±7.4 67.9±8.6 68.5±6.5images/BZ_10_700_3071_791_3102.png)

討 論

大量研究表明腦卒中可以引起形式多樣的睡眠障礙，主要表現為睡眠結構和睡眠晝夜生物節律的異常[6-7]。由于睡眠監測技術主要以多導睡眠圖為主，受設備、人員、環境、患者的條件和依從性等各方面的限制，目前的研究僅有少量小樣本的研究，而且結果不穩定[8]。然而，隨著人工智能和生物傳感等非直接接觸技術的快速發展，為大樣本研究此類人群的睡眠狀態特征提供了技術支撐。本研究應用這種技術實現了對急性腦梗死患者發病72 h 內的睡眠狀態動態監測，其中正常對照組、急性腦梗死未溶栓組與溶栓組的年齡無差異性，而且溶栓組與未溶栓組的臨床基線資料均無明顯差異，提示它們之間具有可比性。因此，本研究結果可以為揭示急性腦卒中早期的睡眠障礙特點，指導其臨床睡眠障礙的個體化治療方案的制定提供理論依據。

研究顯示腦卒中急性期患者睡眠效率顯著降低、總睡眠時間在急性期明顯短于亞急性期和慢性期，R 期時間從急性期到亞急性期、慢性期逐漸增加[9]，說明腦卒中急性期睡眠結構最為紊亂。本研究急性腦梗死發病72 h 內的睡眠監測結果顯示患者具有顯著的睡眠結構紊亂，主要表現為睡眠效率明顯降低，總睡眠時間、入睡后清醒時間、R 期時間、R 期占比、淺睡眠時間、深睡眠時間均明顯延長，提示發生急性腦梗死時出現以R 期時間、淺睡眠時間、深睡眠時間延長為主的總睡眠時間延長與入睡后清醒時間增加所引發的以睡眠效率降低為特征的睡眠結構異常。關于其機制目前尚無定論，主要認為：①急性腦梗死可以損傷下丘腦區的睡眠晝夜生物節律中樞而引發形式多樣的睡眠障礙；②腦卒中可以直接損害睡眠覺醒中樞而引起睡眠結構改變；③急性腦梗死可以引起 5-羥色胺等神經遞質的代謝失調從而導致睡眠障礙；④腦卒中常常引起患者的恐懼、焦慮、抑郁等心理和情感異常，而導致睡眠障礙[10]。同時，睡眠呼吸暫停綜合征是腦卒中和全死因死亡率的獨立危險因素[11]。雖然我們發現急性腦梗死與正常對照組之間的AHI 沒有明顯差異，但急性腦梗死的AHI 約為26.36 次/h，可達中度甚至重度睡眠呼吸暫停綜合征，即使給予了溶栓治療其AHI 仍持續升高達29.52 次/h，這可以加重腦組織的缺氧損害。因此，臨床要高度重視急性腦梗死患者的吸氧治療。

有報道急性缺血性腦卒中患者中77.23%出現睡眠障礙，并且影響患者的預后[12]。隨著腦卒中的臨床病情逐漸緩解，腦卒中所引發的睡眠結構障礙也逐漸恢復[13]。本研究顯示在給予急性腦梗死超早期靜脈溶栓治療病情好轉的患者，其睡眠效率明顯提高，總睡眠時間明顯延長，R 期時間和淺睡眠時間也延長，提示溶栓改善病情后可以明顯緩解卒中引起的睡眠結構紊亂。這與文獻報道的腦卒中急性期轉歸好的患者，R 期睡眠時間增加的結果相同。同時，本研究多元logistic 回歸分析結果顯示急性腦梗死患者是否進行靜脈溶栓治療與入睡后清醒時間和睡眠效率呈明顯相關，溶栓治療病情好轉的患者可使入睡后清醒時間延長和睡眠效率提高，說明對于急性腦梗死患者應盡早就醫以爭取進行靜脈溶栓治療，從而實現以R 期時間和淺睡眠時間延長為主要表現的總睡眠時間明顯延長為特征的睡眠結構改善，提高睡眠效率。因此，急性腦梗死超早期給予靜脈溶栓治療不但能夠緩解各種運動功能障礙，而且能夠改善所引起的睡眠結構紊亂。