知柏地黃方加減治療圍絕經期綜合征療效的Meta 分析

曲 雪，劉揚揚

（1 長春中醫藥大學；2 長春中醫藥大學附屬醫院，吉林 長春 130000）

圍絕經期綜合征（perimenopausal syndrome，MPS）又名更年期綜合征、絕經期綜合征等，臨床主要表現為潮熱、煩躁易怒、失眠多夢、月經紊亂及生殖泌尿系統改變等癥狀[1-2]。朱小明等[3]指出女性進入圍絕經期階段后，體內激素水平內分泌變化顯著，可出現部分激素分泌增加，但作用效應減弱，靶器官對激素作用的反應性降低，如卵巢功能退化導致其對激素刺激的敏感性下降，從而排卵周期發生變化，未發生排卵的周期明顯增多；且由于機體器官的老化，更年期婦女開始逐漸出現身體整體機能的一系列癥狀。吳迪等[4]在濰坊市選取250 名處于圍絕經期的婦女，以Kupperman 評分量表作為評估標準，調查結果發現圍絕經期綜合征的發生率達到56.0%，說明有一半以上女性的生活質量由于MPS 的影響而發生改變。顧明芳等[5]通過橫斷面研究方法將106 例MPS 患者的調查問卷進行了分析統計，結果顯示圍絕經期癥狀是影響圍絕經期女性睡眠質量的一項重要危險因素。因此，加強對圍絕經期婦女身心健康的重視及管理具有重大的意義。圍絕經期是女性必須經歷的絕經前后過渡階段，但不同個體圍絕經期綜合征的癥狀表現程度不同，若表現顯著可以對女性生活質量造成嚴重影響，因此只有正確認識此階段，及時、有效的進行人為干預，降低其對生活質量的影響，才能使女性平穩渡過此階段。通過分析近年關于中醫藥治療MPS 的國內外研究可發現，中醫藥在改善MPS 的癥狀等方面具有顯著優勢[6]。本研究旨在分析以中醫經典名方“知柏地黃湯”為主要治療藥物，采用湯劑或丸劑等劑型治療MPS 的臨床療效，為了更好評估知柏地黃方的臨床療效，現對其治療MPS 的臨床效果進行系統評價，以期在知柏地黃方治療MPS方面提供證據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 計算機檢索中國知網、萬方、維普、PubMed 等中英文數據庫，同時進行人工輔助檢索。知網、萬方等中文數據庫以“知柏地黃方”“圍絕經期綜合征”為關鍵詞，PubMed 數據庫中以“Zhibaidihuang”“climacteric syndrome”為關鍵詞進行檢索，排除動物實驗、細胞試驗等。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 依據Cochrane 協作網工作手冊標準，計算機檢索和人工檢索相結合，以尋求全面、廣泛的文獻搜集。計算機檢索采取主題詞、自由詞組合的方式，中文檢索詞包括：知柏地黃湯、知柏地黃丸、知柏地黃湯加減、知柏地黃丸加減、知柏地黃方加減、知柏地黃口服液、更年期、絕經期、圍絕經期、更年期綜合征、絕經綜合征、圍絕經期綜合征、絕經前期、絕經后期；英文檢索詞包括：ZhiBai DiHuangTang，Menopause 等。檢索時間:收錄起始年至 2021 年12 月。知柏地黃湯包括散劑、湯劑、丸劑、口服液等及其加減方劑治療MPS 的隨機對照試驗及相關文獻均在檢索范圍內。

1.2.2 文獻納入標準 根據Cochrane 協作網工作手冊制定納入標準如下：（1）研究類型：采用“隨機方法”或“隨機對照表法”或“隨機數字表法”或標明為“隨機分組”等為隨機對照設計的臨床試驗，盲法不作具體要求。（2）研究對象：由研究內中醫或西醫診斷標準確診為MPS 的患者，或其為臨床中已確診為MPS 的患者。（3）干預措施：實驗組或觀察組需單獨使用知柏地黃方（包括知柏地黃湯及其加減或知柏地黃丸及加減或其他劑型加減），不聯合對照組用藥；對照組采用空白或安慰劑或其他方劑或西藥或常規治療；（4）試驗結果公正權威。

1.2.3 文獻排除標準 重復及無法獲得全文的研究；非隨機對照研究如名家個案、經驗報道、綜述、動物試驗等；只針對圍絕經期中某一單一癥狀的療效評價，非整體評價；無對照試驗的研究；根據同一臨床試驗結果撰寫的文章；實驗組或觀察組除外知柏地黃方加減藥物外聯用其他治療藥物；未明確標明分組采用隨機分組；因手術等非自然原因致患者處于圍絕經期狀態的患者。

1.3 質量評價標準 文獻評分根據改良版Jadad 量表進行，以區分低質量和高質量，其中1 ≤低質量≤3 分，4 ≤高質量≤7，評分標準：隨機序列的產生不恰當0 分、不清楚1 分、恰當2 分；隨機化隱藏不恰當0 分、不清楚1 分、恰當2 分；盲法不恰當0 分、不清楚1 分、恰當2 分；脫落與退出未描述數目及理由0 分、描述數目及理由1 分。

1.4 統計學處理 應用Review Manager5.3 軟件對研究數據系統分析，臨床療效有效率采用比值比（OR），kupperman 癥狀評分及激素水平變化采用均數差（MD）。異質性檢驗結果I2 和P值的大小決定效應模型的選擇：I2＞50%，P＜0.1，具有異質性，采用隨機效應模型（RE）；I2 ≦50%，P＞0.1，不具有異質性，采用固定效應模型（FE）。研究結果用森林圖展現，P＜0.05 為差異具有統計學意義，試驗偏倚性用漏斗圖表達，圖型左右兩側呈不對稱為具有發表偏倚，Meta 分析結果的穩定性由敏感性分析評價，多次檢驗結果均與總合并值無顯著差異，可表明研究結果穩定性較好。

2 結果

2.1 納入研究文獻的一般情況即方法學質量評價兩名研究人員單獨進行文獻篩選、資料提取及偏倚風險評估和質量評估等，若過程中意見出現分歧，由第3 名研究人員或指導老師協助判斷。根據檢索策略，檢索到270 篇文獻；將其導入文獻管理軟件Endnote，應用軟件以及手動剔除重復文獻，共計122篇；再按照納入與排除標準，通過閱讀文章題目、摘要等方式，剔除與知柏地黃湯治療圍絕經期綜合征主題無明顯相關的文章135 篇；最后閱讀全文，剔除1 篇無法獲取全文的文獻，共獲得12 篇文獻。

將所獲資料進行內容提取，包括第一作者、發表年份、人群分布特征、病程分布特征、患者例數、試驗組與對照組用藥方法、用藥療程等。12 篇文獻中共計1186 例受試患者，其中試驗組597 例，對照組589 例。納入試驗中采用知柏地黃湯或知柏地黃湯加減藥物的有8 篇，采用知柏地黃丸或知柏地黃丸加減（包括知柏地黃丸免煎顆粒）的藥物有5 篇，其中包括有1 篇文章中先采用知柏地黃湯劑治療2～3 周，再改用知柏地黃丸治療，對照組采用西藥、安慰劑、坤泰膠囊或更年康片等治療。研究均采用隨機分配方法，其中兩項為隨機數字表法，1 項試驗采用盲法。由Jadad 評分量表評分得出由Jadad 評分量表評分得出，12 項研究中有1 篇為4 分屬高質量文章，其余11篇均為低質量文章，分別為2篇3分，8篇2分，1 篇1 分。其中作者為齊興盛[15]得分為1 分；韓立新[7]、丁乙[8]、劉迎萍[9]、劉瑞娣[11]、陸月琴[12]、汪冬梅[13]、胡燕燕[16]、何林艷[17]得分均為2 分；唐逍[10]、古春穎[18]得分為3分；范萌[14]得分為4分。

2.2 偏倚風險評估 采用Review Manager5.3 軟件對文章進行風險偏倚評估，整體角度看，盲法的偏倚風險最高，因此文章多數未應用盲法。隨機分組也具有較大的偏倚風險，可能存在非隨機分組的情況，同時在數據損耗和結果報告方面有一定幾率存在主觀意向性，不排除以研究有效性而人為對數據進行的某些影響。偏倚結果見圖1、圖2。

圖1 文章偏倚風險總體評估圖

圖2 文章偏倚風險單項評估圖

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 總體有效率分析

2.3.1.1 有效率森林圖分析 對12 篇[7-18]研究內兩組治療圍絕經期綜合征的有效率采用森林圖（圖3）進行分析，無統計學異質性（P=0.20，I2=25%），采用固定效應模型。結果：差異具有統計學意義[OR= 7.12, 95%CI（4.68,10.81），Z=9.20（P＜0.00001）]，表明試驗組的知柏地黃方治療MPS 有效率高于對照組的西藥、安慰劑、坤泰膠囊或更年康片等治療方法。

圖3 圍絕經期綜合征有效率森林圖

2.3.1.2 有效率漏斗圖分析 12 篇[7-18]研究偏倚分析結果散落分布在漏斗圖的兩側（圖4），但左右略欠對稱，表明分析的12 篇文獻中部分文章在發表過程中可能存在偏倚，研究數據的真實性需進一步考究，進而影響了本篇Meta 分析的結果，同樣也可能出現發表偏倚。

圖4 發表偏倚漏斗圖

2.3.2 kupperman 癥狀評分分析 有4 項研究[10][13-15]使用了kupperman 癥狀評分， 對此4 項進行meta 分析，治療前兩組間不存在異質性（P=0.98,I2=0%），采用固定效應模型，結果治療前試驗組和對照組kupperman 癥狀評分無差異[MD=0.49，95%CI（-1.18，2.16），P=0.57]（ 圖5a）。治療后兩組間存在較大異質性驗（P＜0.00001，I2=94%），采用隨機效用模型，結果知柏地黃方在結果知柏地黃方在降低kupperman 癥狀評分方面無明顯優勢[MD=-3.71，95%CI（-7.85，0.42），P=0.08]（圖5b）。

圖5 a 治療前kupperman 癥狀評分漏斗圖

2.3.3 激素水平改善情況分析

2.3.3.1 雌二醇E2 共8 項研究[8，10，12-14，16-18]對E2 水平進行了測定，治療前兩組間同質性較好（P=1.00，I2=0%），進行固定效應模型分析，結果治療前兩組E2 水平無顯著性差異[MD=0.01，95%CI（-0.00，0.02），P=0.18]（ 圖6a）。 治療后兩組間異質性檢驗顯示兩組存在較大異質性（P＜0.00001，I2=99%），采用隨機效應模型進行分析，結果知柏地黃方在改善E2 水平方面優于對照組[MD=0.29，95%CI（0.03，0.54），P=0.03＜0.05]（圖6b）。

圖6a 治療前E2 水平森林圖

2.3.3.2 促卵泡激素FSH 共8 項研究[8，10，12-14，16-18]對FSH 水平進行了測定，治療前兩組間同質性較好（P=0.99，I2=0%），進行固定效應模型分析，結果治療前兩組FSH 水平無顯著性差異[MD=1.55，95%CI（-1.43，4.52），P=0.31]（ 圖7a）。治療后兩組間存在較大異質性（P＜0.00001，I2=99%），采用隨機效應模型，結果知柏地黃方在改善FSH 水平方面無明顯優勢[MD=-5.20，95%CI（-18.47，8.08），P=0.44＞0.05]，（ 圖7b）。

圖7a 治療前FSH 水平森林圖

2.3.3.3 促黃體生成素LH 共5 項研究[13-14，16-18]對LH 水平進行了測定，治療前兩組間同質性較好（P=1.00，I2=0%），進行固定效應模型分析，結果治療前兩組LH 水平無顯著性差異[MD=0.45，95%CI（-2.02，2.91），P=0.72]，（圖8a）。治療后兩組間存在較大異質性（P＜0.00001，I2=99%），采用隨機效應模型，結果知柏地黃方在改善LH 水平方面無明顯優勢[MD=-3.94，95%CI（-14.29，6.40），P=0.45＞0.05]（圖8b）。

圖8a 治療前LH 水平森林圖

2.3.4 知柏地黃方劑型對臨床療效影響的亞組分析近年來中藥不斷發展創新，劑型也不再拘泥于傳統的湯劑和丸劑，增加了滿足患者對藥品質量、攜帶便捷等需求的中藥顆粒、中藥小包裝等，但患者對相同藥物成分不同劑型之間的療效或存有顧慮，本次研究中采用了湯劑與丸劑兩種劑型，根據用藥劑型不同將研究進行分類，以探求不同劑型對治療效果的影響。

由于1 項研究[13]試驗組先后使用了知柏地黃湯劑以及丸劑進行治療，因此不納入本次藥物劑型meta 分析。將其余7 項[8-9，11，14，16-18]使用知柏地黃湯與4 項[7，10，12，15]使用知柏地黃丸的研究納入亞組分析，以尋求藥物劑型對臨床療效的影響，如圖9 所示。依據異質性檢驗結果（P=0.52，I2=0%），采用固定效應模型，結果知柏地黃方的劑型對臨床療效無明顯影響[OR=8.31，95%CI（5.31,13.01），Z=9.26（P=0.21）]。

圖9 知柏地黃方劑型亞組分析森林圖

2.4 敏感性分析 通過采取剔除一篇或幾篇研究后，再次進行合并分析，結果均與總合并值無顯著差異，證明本研究結果穩定性較好。

3 討論

MPS 主要是婦女在圍絕經期階段經歷的一系列機體整體癥狀的改變，不是指單一方面某一局部的不適。女性進入圍絕經期的典型表現為月經失調、潮熱和盜汗，除此之外，生殖泌尿系統器官萎縮、低骨量改變和骨質疏松等也作為伴隨癥狀出現[19]。王磊等[20]通過研究發現圍絕經期女性同健康育齡期女性相比，E2 水平降低，FSH和LH 升高。鄧飛[21]發現研究組內圍絕經期女性E2、FSH 水平高于對照組非圍絕經期女性，并不是所有激素均降低。雖然兩人研究結果不一致，但圍絕經期女性體內激素發生變化是毋庸置疑的，因此對于圍絕經期女性體內激素的調整是一項重要的治療指標?，F階段西醫臨床中多采用激素替代療法進行治療，通過補充外源激素的方式使體內激素達到理想水平，如雌孕激素序貫療法等，但存在治療周期長、患者對激素藥物依從性差等弊端。

MPS 在中醫里歸屬于“絕經前后諸癥”“臟躁”等，女子七七腎氣虛、任脈虛、精血虧虛，天癸竭，過亞群等[22]認為其病因病機主要有腎虛、心肝脾臟腑功能紊亂、沖任虛衰、氣滯血瘀痰濁痹阻四項；彭欽等[23]總結各名家教授辨證施治特點可得出其基本病機不離腎虛。通過范振宇等[24]研究論述可發現臨床辨證分型主要以腎陰虛證、腎陽虛證、肝腎陰虛證、腎陰陽兩虛證、心腎不交證居多，治療時可根據辨證分型選方用藥，還可應用針灸治療，以及中藥輔助心理治療等，與應用激素藥物比較具有副作用小，患者信任度高、依從性好等優勢。崔淑蘭等[25]統計分析治療MPS 用藥總體以補虛藥、清熱藥、溫里藥居多，中藥出現頻率以熟地黃、山茱萸、白芍為前3 名。

知柏地黃湯出自《醫宗金鑒》五十三卷，別名“滋陰八味煎”，主要功用為養陰清熱、疏通尿道，主要治療下焦濕熱，陰虛火旺等證。本方由知母、黃柏、山茱萸、熟地黃、山藥、牡丹皮、茯苓、懷牛膝此8 味藥物組成，在治療MPS 時主要用于治療腎陰虛型，并隨癥加減，有湯劑、丸劑等不同劑型。本研究知柏地黃方屬經方六味地黃丸加減系列，重在滋補腎陰，以清虛熱，達到理想的治療效果。通過本次Meta 分析，充分證實了知柏地黃方在治療MPS 方面的臨床療效，知柏地黃方在改善MPS 患者腎陰虛型臨床癥狀方面具有顯著優勢，臨床中針對符合腎陰虛型的MPS 患者可給予知柏地黃方進行隨證加減治療，但對于改善激素水平的效果尚需進一步研究加以驗證。

本次Meta 分析研究中所有試驗均將有效率作為主要結局指標，少數研究增加了kupperman 癥狀評分和相關激素水平的測定，本研究是探究經典方劑知柏地黃方對MPS 臨床療效的影響，因此選用臨床有效率進行主要分析，Kupperman 癥狀評分近年來作為一項癥狀評價指標廣受應用，因此將應用此評分的研究做附加分析。12 個[7-18]隨機臨床對照試驗中共計1186 例患者，在隨機分組的過程中，只有兩個試驗[14，18]中明確指出采用了隨機數字表的方式，兩個試驗[10，15]按照患者就診先后順序方式進行分組。研究的試驗組采用知柏地黃湯或知柏地黃丸加減藥物治療，對照組采用西藥、安慰劑、坤泰膠囊或更年康片等治療，進行臨床療效比較。根據異質性檢驗結果選取相應模型進行分析，得到結果為試驗組的有效率優于對照組，知柏地黃方在改善E2 水平方面優于對照組，對FSH、LH 水平改善無明顯優勢，在降低Kupperman 癥狀評分方面無明顯優勢，同時通過亞組分析認為應用知柏地黃湯劑或知柏地黃丸劑對臨床療效無明顯影響。

本篇Meta 分析的局限性：（1）12 篇文獻中高質量文章只有1 篇，其余均為低質量文獻，只有1 篇文獻中采用了雙盲，其余均不詳，且隨機方法多數不詳，少數使用了隨機數字表、單雙數法，不確定其余研究分配方法是否公正，可能存在文獻的發表偏倚。（2）單個研究樣本量較小，影響結果的廣泛接受性。

隨著科學技術的發展，人們對生活質量的要求日益增高，越來越多的女性在出現MPS 困擾后傾向于尋求醫生以得到藥物等方面的治療，以期望平穩渡過此階段。祖國傳統醫學正在不斷發展創新，人們對傳統中醫藥文化越來越重視，從本文整理知柏地黃湯的相關文獻過程中不難看出，雖然關于知柏地黃湯治療圍絕經期綜合征的文獻較多，但多為名家經驗治療、名醫醫案討論或者是小樣本的研究，我們期待更多高質量的中醫藥臨床隨機對照試驗，為臨床醫生帶來可靠的用藥指導，為患者帶來更高、更好的生活質量。