單中心胰腎聯合移植的遠期療效觀察

王洪良，黃晨，劉飛，喬鵬飛，劉越，藍柳根，吳基華，董建輝，李美思，孫煦勇

（1.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二三醫院器官移植科，廣西 南寧530000；2.廣西醫科大學第二附屬醫院移植醫學中心，廣西器官移植臨床醫學研究中心，廣西器官捐獻與移植研究重點實驗室，廣西 南寧 530007）

對于終末期糖尿病腎病患者來說胰腎聯合移植是其改善生存質量的有效方式之一［1-2］。近年來，胰腎聯合移植受者的長期生存率明顯提高，最新報道的胰腺移植20 年生存率超過80%［3］。國內相關文獻報道較少，因此，回顧性分析中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二三醫院器官移植科2010 年5 月至2019 年12 月進行的58 例胰腎聯合移植手術，經過對受者的長期隨訪，總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 器官受者臨床資料：2010 年5 月至2019 年12 月期間，中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二三醫院器官移植科實施了58 例胰腎聯合移植手術。其中男性51 例，女性7 例，平均年齡為（44.66±10.13）歲。1 型糖尿病24 例，2 型糖尿病34 例，糖尿病患病平均時間為（13.90±5.55）年，絕大部分受者術前接受血液透析，術前血透平均時間為（1.58±1.36）年。12 例受者術前存在冠心病，主要表現為動脈狹窄，其中6 例狹窄嚴重的受者在移植前接受了冠狀動脈支架植入術。所有受者的群體反應性抗體 （panel reactive antibody，PRA）均為陰性，淋巴細胞毒交叉配型試驗均＜10%，人類白細胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）配型超過3 個抗原錯配的31 例。

1.2 供者資料及維護：58 例供者，其中11 例供者為心臟死亡器官捐獻（donation after cardiac death，DCD），47 例供者為腦死亡器官捐獻（donation after brain death，DBD）。DCD 供者為傳統途徑捐獻，供者資料不全。47 例DBD 供者中，男性44 例，女性3 例，平均年齡為（37.50±9.20）歲，體重指數（body mass index，BMI）為（22.41±2.76）kg/m2，DBD 供者均符合國家衛生健康委員會制定的腦死亡器官捐獻標準［4］。器官獲取前均經過本院人體器官獲取組織對供者器官進行嚴密的評估及維護，排除有器官獲取禁忌證的供體。

1.3 器官獲取轉運和修整

1.3.1 器官獲取及轉運：所有供體均采用改良腹部器官聯合獲取法整體獲取，其中包括供者的肝臟、胰腺、十二指腸、脾臟及雙腎［5］。肝臟和胰腺使用UW 液、腎臟使用高滲枸櫞酸鹽嘌呤（HC-A）液灌注，保存溫度為0 ～4 ℃，隨后轉運回本院。47 例DBD 供者的腎臟和胰腺的熱缺血時間為（2.42±0.50）min，腎臟和胰腺為兩組手術團隊分別修整，其冷缺血時間分別為（5.81±2.75）h 和（8.12±2.61）h。

1.3.2 器官修整：胰腺與腎臟分別按照常規術式修整。胰腺修整結束后需進行試漏，方法為：用含亞甲藍的UW 液灌注胰腺，觀察胰腺表面有無嚴重染色，漏液處需進一步結扎。

1.4 受者胰腎聯合移植手術：先植入腎臟入左側髂窩。再植入胰腺，其中32 例采用改良的胰液空腸引流（enteric drainage，ED）術式，26 例采用經胰液膀胱引流（bladder drainage，BD）術式［6］。ED 術式的移植胰腺植入右下腹腔內，將十二指腸與受者的空腸側側吻合，胰頭朝近心端，空腸吻合處兩側放置引流管；BD 術式的移植胰腺則植入右側髂窩腹膜外，將十二指腸與受者的膀胱側側吻合，胰頭朝遠心端，兩種術式的血管吻合均使用髂外動靜脈與延長的胰腺動靜脈端側吻合，移植胰腺的頭、體、尾根據具體情況分別留置多根引流管。

1.5 術后圍術期處理

1.5.1 術后監護：術后受者入重癥監護室，監測受者的生命體征，收縮壓控制范圍為110 ～140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），中心靜脈壓控制范圍為7 ～10 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），監測血尿淀粉酶、血糖、肌酐等關鍵指標。出院前需復查胰島素釋放試驗、血清C 肽測定及驗口服糖耐量試驗。

1.5.2 免疫抑制方案：58 例受者的免疫誘導，6 例采用抗人T 細胞兔免疫球蛋白（anti-human T lymphocyte rabbit immunoglobulin，ATG-F），9 例采用兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白（rabbit anti human thymocyte immunoglobulin，ATG），37 例采用巴利昔單抗，其余6 例采用抗CD25 人源化單克隆抗體。所有受者的初始免疫維持方案均為他克莫司+霉酚酸+潑尼松。他克莫司在術后第3 ～4 天開始口服，起始劑量為0.05 ～0.1 mg/（kg·d），并實時根據受者的淋巴細胞亞群或他克莫司血藥濃度進一步調整劑量，霉酚酸類劑量固定為1.5 g/d，潑尼松起始用量為20 mg/d，術后1 年內逐漸減量至停用。

1.5.3 預防血栓形成：術后1 d 使用阿司匹林或者肝素抗凝，劑量根據血栓彈力圖結果及凝血功能檢查調整。

1.5.4 預防移植胰胰腺炎：術中及術后均使用生長抑素6000 μg/d，共7 ～10 d。

1.5.5 抗感染治療：無供體高危感染因素的受者術后普遍使用抗菌藥物廣泛覆蓋策略，即三代頭孢+米卡/卡泊芬凈+更昔洛韋（7 ～10）d，接受DCD 供者器官的受者用藥時間適當延長（3 ～5）d，有供體高危感染因素的根據供體病原學證據選用敏感抗菌藥物精確預防受者感染。

1.5.6 預防代謝性酸中毒：采用BD 術式的受者由于堿性胰液經尿液丟失容易引起代謝性酸中毒，因此術后需常規補充碳酸氫鈉。

1.6 術后隨訪：所有受者術后需定期復查，隨訪3 年以上。術后常規復查內容包括：血尿肌酐、血尿淀粉酶、空腹及餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白，不定期檢查口服糖耐量檢測、胰島素、C 肽釋放試驗。移植腎排斥反應的診斷均經移植腎穿刺活檢確診，移植胰腺排斥反應的診斷則根據此前或同時發生的移植腎排斥反應、受者血糖和血淀粉酶等確定。

1.7 統計學分析：數據使用SPSS 22.0 進行分析，以均數±標準差（±s）表示，生存曲線采用Kaplan-Maier 法繪制。

2 結 果

2.1 術后受者存活情況及死亡原因：術后早期受者生存率為98.28%（57/58）。隨訪中，1、3、5、8 年受者生存率分別為98.28%、98.28%、92.24%、89.99%（圖1）。移植后存活最長的1 例受者已超過13 年且器官功能良好，存活時間超過10 年且器官功能均正常的受者也有5 例。移植后圍術期內因膀胱出血死亡1 例，1 例術后4 年因心臟相關疾病死亡，1 例術后5 年因腸梗阻死亡。

圖1 受者、移植胰腺、移植腎生存曲線

2.2 移植物長期存活情況及移植物功能喪失原因：術后早期移植胰腺存活率為86.21% （50/58），早期移植腎存活率為98.28%（57/58）。移植器官丟失具體原因為：1 例受者圍術期死亡而丟失移植腎與胰腺，1 例受者術后9 d 腸瘺引發腹腔感染而切除移植胰腺，4 例受者移植胰腺在術后1 個月內動脈血栓形成導致移植胰腺缺血性壞死而切除移植胰腺；1 例受者移植胰腺在術后2 d 發現胰腺靜脈血栓形成而切除移植胰腺，1 例受者移植胰腺在術后第9 天因胰瘺侵蝕動脈吻合口導致大出血而切除移植胰腺。切除移植胰腺的患者均恢復胰島素治療。其他恢復順利的患者術后均逐步停用胰島素。隨訪中，1、3、5、8 年移植胰腺存活率分別為86.21%、84.48%、78.40%、76.16%，1、3、5、8 年移植腎存活率分別為98.28%、98.28%、82.83%、80.60%（圖1）。術后早期移植腎功能丟失的主要原因是移植腎帶功能的受者死亡，1 年后移植腎功能丟失的主要原因是急、慢性排斥反應和移植腎帶功能的受者死亡。術后早期移植胰腺功能丟失的主要原因是外科并發癥導致的移植胰腺切除，1 年后移植胰腺功能丟失的主要原因是移植胰腺帶功能的受者死亡。

2.3 胰腺移植兩種不同術式的受者長期隨訪情況：本研究中26 例采用BD 術式，32 例采用ED 術式，BD 術式1、3、5、8 年生存率為96.15%、96.15%、86.73%、86.73%，ED 術式1、3、5、8 年生存率為100%、100%、96.67%、93.33%（P = 0.187），兩組對比無統計學意義（圖2）。

圖2 空腸引流術式與膀胱引流術式的生存曲線

3 討 論

糖尿病腎病是導致終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）最重要的原因之一，已經上升為全球終末期腎病發生的第一病因［7-8］?；颊哌M展到ESRD 后只能接受終生臟器替代治療或器官移植。雖然藥物的使用使大部分患者能夠較好地控制血糖水平，降低并發癥的發生率，但是不能完全降低病死率。胰腎聯合移植可以使絕大多數糖尿病腎病患者獲得胰島素獨立和正常的血糖水平，并能顯著改善他們的生活質量和預后。近些年的文獻報道移植胰腺的長期存活率不低于肝臟、腎臟、心臟等傳統大器官，對于術前合并糖尿病相關并發癥的患者術后也能延緩甚至逆轉［9］。我們團隊在之前的研究中報道過胰腎聯合移植的近期療效，取得了良好效果［10］，本研究在之前的基礎上繼續回顧性分析了單中心胰腎聯合移植的長期隨訪效果并對影響受者長期存活率的因素進行進一步討論。

3.1 胰腎聯合移植的遠期效果：胰腎聯合移植在治療ESRD 的同時能恢復受者的正常血糖。與單獨的腎移植比較，胰腎聯合移植在改善生活質量的同時還可能減緩糖尿病并發癥的進展，從而延長受者和移植腎的存活時間。根據美國器官共享網絡（United Network for Organ Sharing，UNOS）的既往資料顯示，胰腎聯合移植5、10、20 年胰腺存活率分別可達80%、68%和45%［11］，UNOS 和國際胰腺移植登記處的文獻報道顯示2010 — 2014 年間較之前4 年的胰腎聯合移植的術后早期存活率提高了3 個百分點，明顯優于單純胰腺移植或腎移植后再行胰腺移植［12］。相對于糖尿病ESRD 患者較低的10 年生存率為9.6%～11.2%［13］。Sollinger 等［14］報告指出：胰腎聯合移植受者的長期存活率優于同期接受單獨腎移植的受者。在本研究中，1、3、5、8 年受者生存率分別為98.28%、98.28%、92.24%、89.99%，移植胰腺存活率分別為86.21%、84.48%、78.40%、76.16%，移植腎存活率分別為98.28%、98.28%、82.83%、80.60%。結果表明，無論是受者生存率還是器官存活率都不低于國外文獻報道水平，胰腎聯合移植治療終末期糖尿病腎病的遠期療效良好。

3.2 胰腺移植手術方式的選擇：目前胰腎聯合移植中胰腺移植的兩種主流手術方式各有優缺點，根據胰液引流方式的不同分為BD 術式和ED 術式。早期大部分移植中心多選用BD 術式，BD 術式操作簡單，對胰腺功能容易進行簡單的臨床觀察。畢海等［15］報道過15 例BD 術式的長期隨訪結果，12 例胰腺功能良好。但是BD 術式不符合人體生理結構，易導致反流性胰腺炎及泌尿系統慢性炎癥，本中心也報道過胰腎聯合移植術后1 年反流性胰腺炎導致胰瘺及大腿軟組織廣泛感染的病例［16］。隨著外科技術的進步和經驗積累，目前很多中心更傾向于采用符合生理結構的ED 術式，此術式遠期并發癥較少，可明顯減少泌尿系統相關并發癥。明長生等［17］認為ED 術式更符合患者生理功能，無遠期并發癥，總體效果優于BD 術式，建議首選ED 術式。本研究中26 例采用BD 術式，32 例采用ED 術式，BD組的1、3、5、8 年生存率分別為96.15%、96.15%、86.73%、86.73%，ED 組的1、3、5、8 年生存率分別為100%、100%、96.67%、93.33%（P=0.187），雖然兩組無統計學意義，但隨著數據量的增大ED組的生存優勢會更顯著。

3.3 影響胰腎聯合移植長期存活的因素：由于本研究病例數較少，對可能影響受者及移植物生存的因素，如受者年齡、糖尿病病程、HLA 配型、器官冷熱缺血時間、免疫抑制方案、胰腺外分泌引流方式的不同等，多因素統計分析結果不可靠，因此，我們僅對移植物功能丟失及受者死亡原因做描述性分析。

明長生等［18］曾報道單中心53 例胰腎聯合移植長期存活情況及其影響因素，認為外科并發癥、感染、排斥反應是受者死亡和移植物功能丟失的主要原因。在本研究中術后早期的外科并發癥成為胰腺失功的最主要原因，外科并發癥中又以血管并發癥為主，主要表現為胰腺動靜脈血栓形成從而導致胰腺失功。本團隊之前的報道也曾對胰腺動靜脈血栓的預防提出相關方案，我們認為胰腎聯合移植術后小劑量肝素持續微量泵入能夠有效預防血栓形成，且不增加術后出血的風險，此方案安全有效［19］。本研究中在長期隨訪中因慢性排斥導致胰腺和腎臟失功的各2 例，移植腎臟的慢性排斥為腎臟穿刺活檢病理證實，移植胰腺的慢性排斥由于擔心穿刺引起相關并發癥只進行了臨床診斷，臨床綜合判斷慢性排斥的主要原因為患者醫從性較差，隨訪頻率較低及不穩定的他克莫司濃度所致。

Sollinger 等［14］的文獻中指出：胰腎聯合移植術后32.9%的受者死亡是因為心血管相關并發癥，所以他們對術前合并有心血管疾病的受者制定了嚴格的術前篩查標準。但是本研究中卻只有1 例受者在術后4 年因心臟疾病死亡，與他們的結局不同之處在于可能跟我們嚴格的術前評估有關，糖尿病患者易并發各種血管疾病，我們把術前冠脈造影作為必要評估項目，因此發現了12 例受者存在不同程度冠狀動脈狹窄，其中6 例在移植前接受了冠狀動脈支架植入術，進而避免了術后影響受者長期生存。

總之，本中心完成的58 例胰腎聯合移植經過長期的隨訪取得了較好的臨床效果，究其原因可能與本中心對供體進行的嚴格評估、完善的器官功能維護體系、精密的受者術前評估與治療及精細的手術方案有關。本研究也提示外科并發癥是影響胰腎聯合移植長期效果的主要因素，ED 術式可能會有更好的長期預后，感染、排斥反應和受者帶功死亡也是移植物功能喪失的重要因素。本研究希望能夠為胰腎聯合移植的推廣和應用提供有益經驗。