胰腺移植術后早期移植胰腺血栓形成的危險因素分析

李美思，董建輝，喬鵬飛，吳基華，秦科，藍柳根，雷志影，王洪良，孫煦勇

（1.廣西醫科大學第二附屬醫院移植醫學中心，廣西器官移植臨床醫學研究中心，廣西器官捐獻與移植研究重點實驗室，廣西 南寧 530007；2.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二三醫院器官移植科，廣西 南寧 530000）

同期胰腎聯合移植仍然是目前治療糖尿病合并終末期腎病的最有效治療方法。據統計目前全球胰腺移植已超過40000 例［1］。盡管受者和移植物存活率有所提高，但全球范圍內進行的胰腺移植數量有所下降［2］。這可能是由于術后并發癥發生率高，導致移植物丟失［3］。而胰腺移植早期移植胰腺丟失主要的原因仍然是移植胰腺血栓形成，據報道大多數移植中心發病率為10%～20%［4］，也有報道發病率約為7.4%［5-6］。目前胰腺移植術后血栓形成的發病機制都不太確切。各移植中心對防治血栓形成都有不同的方案，目前尚無統一的標準方案證明可以預防移植胰腺的血栓形成。本研究旨在評估導致胰腺移植術后早期血栓形成的危險因素，以便找出更合理的方案來預防胰腺移植術后血栓的形成，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料：選取2019 年11 月至2023 年7 月在廣西醫科大學第二附屬醫院完成的30 例腦死亡器官捐獻（donation after brain death，DBD）供體行胰腎聯合移植（simultaneous pancreas-kidney transplantation，SPK）受者及2015 年1 月至2019 年8 月在中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二三醫院完成的46 例DBD 供體SPK 受者，總共76 例均由本移植團隊完成?；仡櫺缘貜牟v中提取供受者資料，對于供體，我們評估了性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、腦死亡原因、移植胰腺冷缺血時間（cold ischemia time，CIT）、血清肌酐、淀粉酶和血鈉水平（表1、表2）。對于受者，我們分析了性別、年齡、BMI、透析時間及透析方式、移植手術方式選擇、供胰血管重建技術、術后抗凝方案制定、術后淀粉酶、血肌酐、凝血功能等（表2、表3）。

表1 供者基本臨床因素及構成比

表2 供受者年齡分布特征

表3 受者基本因素及構成比

供體均為腦死亡供者，死亡原因中顱腦外傷59 例、非外傷引起腦出血11 例、腦梗死1 例、腦腫瘤3 例、服用抗抑郁藥中毒1 例、蛇咬傷1 例（表1）。移植胰腺外分泌引流方式中，膀胱引流術21 例，腸腔引流術55 例，移植受者中男性59 例，女性17 例（表3）。對供受者相關資料進行統計分析胰腺移植術后移植胰腺血栓形成的危險因素。

1.2 器官獲取、保存和修整：采用腹部多器官聯合切取法，原位UW 液和高滲枸櫞酸鹽嘌呤（HC-A）液灌注，于0 ～4℃保存［7］。修整時，靠近十二指腸側結扎膽總管，在供胰上緣斷離門靜脈，用供者髂靜脈或口徑匹配的髂動脈以及腹主動脈代替髂靜脈延長門靜脈2 ～4 cm。修整解剖腹腔干、腸系膜上動脈、肝總動脈和胃十二指腸動脈，將肝總動脈末段和胃十二指腸動脈起始段留給肝臟，供胰的胃十二指腸動脈與肝總動脈端端吻合或選取供者腸系膜上動脈口徑相當的血管搭橋。用腸道切割閉合器切割并閉合胰頭兩側十二指腸遠、近端長約8 ～10 cm，用1 號絲線包埋漿膜層，在胰腺尾部切除脾臟。用UW 液灌注胰腺觀察是否充盈良好，有無明顯滲漏，修剪供胰動脈開口，胰腺修整完畢［8］。

1.3 胰腎聯合移植手術方式：76 例胰腎聯合移植中有1 例為同一切口供體胰腺和腎臟均放在右下腹一側，其余75 例供腎植入左側髂窩，供胰植入右下腹腔內或右側髂窩腹膜外，將腹主動脈袖片或腹主動脈和腸系膜上動脈開口共瓣與髂外動脈或髂總動脈作端側吻合，供胰靜脈與髂外靜脈或髂總靜脈端側吻合。膀胱引流術式21 例，胰頭朝向受者尾側，供胰十二指腸與膀胱右頂部作側側吻合，并于恥骨聯合上方放置膀胱造瘺管；空腸引流術式55 例，胰頭朝向受者頭側，供胰十二指腸與受者上段空腸作側側吻合［8］。

1.4 免疫抑制劑及其他藥物治療：免疫誘導方案：61 例用巴利昔單抗，15 例用兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白（rabbit anti-human thymocyte immunoglobulin，ATG）1 ～1.5 mg/（kg·d），術中1000 mg甲強龍沖擊、術后前3 d 分別用500 mg、250 mg、250 mg 甲強龍沖擊治療，他克莫司（tacrolimus，Tac）+嗎替麥考酚酯/麥考酚鈉腸溶片+醋酸潑尼松作為維持免疫抑制方案，術后第2 ～3 天開始口服Tac，起始劑量為0.05 ～0.1 mg/（kg·d），根據血清藥濃度、CYP3A5 藥物代謝基因類型調整用量。潑尼松初始劑量為30 mg，每3 ～5 天減5 mg，血糖控制不佳的可快速撤減激素?？鼓桨福?7 例受者使用小劑量肝素持續泵入后序貫改用阿司匹林，29 例未使用肝素抗凝，術后第1 天開始使用阿司匹林腸溶片（100 mg/d）。

1.5 移植物監測及相關數據收集：供體、受體和移植相關的危險因素（表2）。移植后前3 d 每小時檢測血糖、每6 h 監測血常規、凝血四項、肝腎功能、血脂、血尿淀粉酶、ACT 等指標。術后前5 d 每天上午監測TEG、移植胰腺多普勒超聲檢查，出院前行下腹部CTA、CTV 檢查，出院后門診1 周隨訪1 次，連續復查3 周穩定改為2 周復查1 次，3 個月后病情穩定可1 個月隨訪1 次。

1.6 統計學處理：采用SPSS 21.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較用t 檢驗、χ2檢驗、二元Logistic 回歸分析。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 受者結果：在研究期間，共進行了76 例SPK手術，男性59 例（77.6%），患者的中位年齡為44 歲。69.3% 患者的BMI 正常，15 例（19.7%）早期發生移植胰腺丟失，其中11 例因移植胰腺血栓形成（14.5% ）丟失，2 例因泛耐藥細菌感染引起腹腔大出血緊急切除胰腺，2 例因吻合口漏后繼發感染切除移植胰腺。對受者年齡分＜30 歲、30 ～39 歲、≥40 歲各年齡段進行統計分析，結果為受者年齡對胰腺移植術后血栓形成無明顯影響，差異無統計學意義（表2、3）。

2.2 供者結果：76 例供體均為DBD 供體，供者大部分為男性68 例（89.5%），中位數年齡為27.7 歲，BMI 中位數為20.57 kg/m2。最常見的腦死亡原因是創傷性腦損傷59 例（77.7%），非外傷引起的腦出血11 例（14.5%），腦腫瘤3 例（3.1%）（表1），供體胰腺冷缺血時間中位數為7 h。對供體年齡分＜20 歲、20 ～29 歲、≥30 歲各年齡段進行統計分析，結果為供者年齡對胰腺移植術后血栓形成無明顯影響（表2），差異無統計學意義。

2.3 術后血栓形成因素：供受體年齡增加與胰腺血栓形成關系不大（P ＜0.05），無統計學差異。受體BMI 與移植胰腺血栓形成關系密切（P=0.014），差異有統計學意義。胰腺外分泌液引流選擇方式對移植胰腺血栓關系不大（P=0.490）。采用動脈或靜脈來延長供胰靜脈與胰腺移植術后血栓形成有關（P=0.020）。術后接受小劑量肝素泵入后序貫用阿司匹林比單用阿司匹林的受者血栓形成的發生率較低（P=0.038）。供者淀粉酶的變化是移植胰腺血栓形成的危險因素（P=0.045）。受者術后第7 天D 二聚體（D-dimer，D-D）的變化是移植胰腺血栓形成的危險因素（P=0.007），具有統計學意義（表4、表5）。

表4 胰腺移植術后移植胰腺血栓形成危險因素的單因素分析（±s）

表4 胰腺移植術后移植胰腺血栓形成危險因素的單因素分析（±s）

注：＊為有顯著統計學差異；糖尿病類型分類為：1 或2 型糖尿??；手術方式類為：ED 或BD；動脈或靜脈橋接血管：胰腺靜脈使用動脈橋接或髂靜脈橋接。

供受者臨床因素血栓組無血栓組P供體年齡（歲）32.55±11.0227.52±8.490.076供者BMI（kg/m2）21.11±1.8022.15±3.630.360熱缺血時間（min）1.36±1.751.41±1.500.920冷缺血時間（h）8.68±1.457.00±1.70 0.030＊供體淀粉酶（U/L）333.82±476.87155.75±172.21 0.024＊受者年齡（歲）44.55±11.3243.94±10.460.607受者BMI（kg/m2）23.02±2.3320.76±2.63 0.090＊透析時間（月）21.82±17.0520.92±17.720.880受者淀粉酶 3 d（U/L）308.55±298.76168.43±119.35 0.007＊受者淀粉酶 7 d（U/L）1785.36±5707.52166.66±129.82 0.020＊D-D 7 d（ng/ml）1608.29±1188.663152.82±3713.97 0.009＊D-D 1 M（ng/ml）816.02±1382.012421.18±3049.41 0.005＊Cr 14 d（μmol/L）233.82±258.72124.26±128.60 0.031＊Cr 1 M（μmol/L）236.45±242.18107.94±77.13 0.001＊

表5 胰腺移植術后移植胰腺血栓形成危險因素的多因素二元Logistic 回歸分析

2.4 術后血栓形成結果：15 例移植胰腺丟失中有11 例因血栓形成（14.5%），大多數為靜脈血栓。2 例為動脈血栓，其中1 例的原因為供者是未成年，其動脈細小，另外1 例考慮為靜脈血栓形成后繼發引起的動脈血栓。在血栓形成中，有10 例是供胰靜脈用髂靜脈延長，1 例是使用腹主動脈或髂動脈來延長供胰靜脈出現血栓（P=0.020），差異有統計學意義。術后1 周左右持續小劑量肝素鈉泵入后阿司匹林序貫口服方案較未使用肝素鈉而直接口服阿司匹林腸溶片的血栓形成顯著減少（P=0.038），差異有統計學意義。為了更好地分析理解影響移植胰腺血栓形成的因素，我們提出了一種多元邏輯回歸模型。是否使用腹主動脈或髂動脈來延長胰腺靜脈以及抗凝方案合理使用、供者的高淀粉酶對血栓形成增加相關，具有統計學意義。而供者的冷缺血時間對胰腺血栓形成關系不大，無統計學意義（表4、表5）。

3 討 論

胰腎聯合移植術是治療糖尿病合并終末期腎病最有效的方法，胰腎聯合移植手術較復雜，術后并發癥較多，早期移植胰腺功能丟失的主要原因是移植胰腺血栓形成［9］。目前，國內尚無對胰腺移植術后血栓形成的機制及預防的指南，因此本研究目的是探討胰腺移植術后早期血栓形成的危險因素，以便更好地開展胰腺移植相關工作。

自1966 年世界首例胰腺移植以來，對供體和受體選擇、新型免疫抑制的推出和手術技術改進，使得人和移植胰腺存活率均穩步提高［10］。然而，圍術期移植胰腺切除的發生率可達10%左右，給醫院在胰腺移植發展方面造成很大的影響［11］。一些研究表明，同種異體胰腺移植術后早期血栓形成與受體和供體的一般特征如年齡、BMI、性別、冷缺血時間以及保存液的類型和灌注液的總量之間有關系［12-13］。此外，為了減少胰腺移植血栓形成的發生率，在移植手術中也在不斷改進移植手術技術。在本中心，不斷改良供胰血管重建技術及植胰的血管縫合位置等手術技術，比如采用腹主動脈或髂動脈延長胰腺靜脈血栓形成的發生率明顯降低。在研究統計中，觀察到供受者年齡對胰腺移植術后血栓形成無明顯影響，無統計學意義?？赡芎捅疽浦仓行膶┦苷吣挲g選擇嚴格有一定關系。研究表明，在有經驗的器官獲取團隊以及移植外科醫師可以降低術后胰腺血栓的發生率［6］。而我們發現術后第7 天D-D 升高與移植胰腺早期血栓形成常發生在術后1 周左右，時間上是相吻合的，供者的高淀粉酶血癥是移植胰腺血栓形成的危險因素。

本中心11 例患者發生血栓形成導致移植胰腺丟失幾乎都是靜脈血栓導致。動脈血栓形成被認為是繼發于靜脈血栓形成。本中心移植胰腺血栓的發生率與文獻報道大致相似，盡管也有一些中心報道的血栓發生率更低［14］，目前關于移植胰腺血栓形成機制及原因知之甚少，一些學者認為這是由于修整胰腺時結扎了腸系膜上靜脈和脾靜脈遠端產生靜脈盲端的原因，改變了胰腺原有的生理血流，從而導致靜脈淤積和內皮損傷，繼而出現血栓形成［15］。因為，在移植胰腺切除術中動脈吻合口通暢，2 例考慮動脈血栓形成，其中1 例分析認為未成年供體動脈細小因素導致血栓形成，另外1 例考慮為靜脈血栓形成后繼發引起的動脈血栓。我們在術中探查發現絕大部分胰腺血栓形成都曾出現胰腺靜脈受壓痕跡，后來我們探索性改用供者的腹主動脈或髂動脈來延長胰腺靜脈獲得良好的效果，這可能是由于動脈彈性好，管壁較靜脈厚，不易引起機械性壓迫。所有用動脈延長胰腺靜脈的只有1 例患者出現血栓形成（P=0.020），差異具有統計學意義。所以對手術技術的改進及修整胰腺血管重建的改良可以減少血栓的形成。

然而，對于術后抗凝，各移植中心無相對統一方案，我們在胰腺移植術后使用小劑量肝素鈉持續泵入5 ～7 d 后序貫使用阿司匹林治療比術后第1 天開始使用阿司匹林患者血栓的形成明顯減少［8］（P=0.038），具有統計學意義。這與Harbell 等［16］最近發表的研究結果一致。Raveh 等［17］研究結果表明，持續靜脈注射肝素血栓預防的使用，以顯著降低血栓形成的風險，雖然有可能帶來出血風險的增加，出血的患者中，大部分患者的活化部分凝血酶原時間＞60 s。這表明較低的目標APTT 值可以在不影響療效的情況下減少出血風險。這與我們中心的抗凝方案及臨床療效基本是吻合的。因此在密切檢測APTT、血栓彈力圖（thromboela-stogram，TEG）等情況下使用是安全可靠的，在預防移植物胰腺血栓方面療效肯定［8］。

而我們統計發現胰腺外分泌液膀胱引流和腸腔引流手術方式對血栓形成影響不大，無統計學意義。一些研究指出腸引流移植增加血栓風險［17-18］，還有一些研究用膀胱引流管術式對移植胰腺血栓形成有顯著的保護作用［19］。胰腺外分泌液腸腔引流，雖然在某些研究中比膀胱引流產生血栓形成率高，但仍被許多中心使用而且確實給患者帶來了更高質量的生活以及長期移植物存活。這可能由于與膀胱引流相關的慢性泌尿系統并發癥有關。

一些研究表明，供體年齡增加與移植胰腺血栓形成及移植胰腺丟失關系密切，受體年齡對胰腺移植血栓形成影響不大［18］。供體和受體肥胖，臨床測量BMI ＞30 kg/m2，都被廣泛認為是同種異體胰腺移植物血栓形成的危險因素［20］。研究發現供受體年齡增加與胰腺血栓形成關系不大，沒有統計學差異，與相關報道有一定的矛盾，這可能與本中心對供受者的年齡選擇嚴格有一定的關系。我們研究中發現受體肥胖、BMI 越大與移植胰腺血栓形成關系密切，有統計學意義。

對供受者血淀粉酶進行胰腺移植術后血栓形成的單因素分析發現供者術前高淀粉酶血癥、受者術后3 d 和7 d 淀粉酶升高對血栓形成有顯著影響，但是再用多因素二元Logistic 回歸分析的結果表明受者術后第3、7 天淀粉酶升高對胰腺血栓影響無統計學意義，而供者術前高淀粉酶血癥對胰腺移植術后血栓形成關系密切，有統計學意義。研究表明，胰腺移植術后胰腺炎為移植胰腺血栓形成的獨立危險因素［21］。

綜上所述，供者淀粉酶、受者BMI、動脈或靜脈橋接技術、抗凝方案合理制定等對胰腺移植術后血栓形成因素顯著。值得強調的是，鑒于其單中心、回顧性設計，本研究有一些局限性?？傊?，胰腺移植術后移植胰腺血栓形成仍然是移植胰腺丟失的一個重要原因。