血清神經調節蛋白4水平與2型糖尿病合并代謝綜合征患者的相關性研究

孫科 王玉穎 朱曉慧 李婷婷 潘霞 江冬梅

代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）是一組代謝紊亂，包括高血糖、高血壓、血脂異常和中心性肥胖，其中心環節為“胰島素抵抗（insulin resistance，IR）”。這些代謝紊亂是誘發2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）、心血管疾病和全因死亡率的重要危險因素［1］。MetS 患病率從過去的21.9%升至49.4%［2］。目前已被認為是一個重要的公共衛生問題。因為MetS 確切致病機制尚不清楚，沒有具體、有效的防治策略。因此，確定新的生物標志物來鑒定代謝綜合征勢在必行。脂肪組織是一個活躍的內分泌器官，神經調節蛋白4（neuregulin 4，Nrg4）是一種新的脂肪因子［4］。最近的研究發現，Nrg4和T2DM、肥胖、脂肪肝等疾病直接存在相關性［1］。本研究通過檢測T2DM 合并MetS 患者血Nrg4水平，為該類患者的防治提供新的依據。

1 臨床資料

1.1 一般資料選取2017 年1-12 月在鹽城市第三人民醫院內分泌科住院的234 例T2DM 患者，納入本研究。根據WHO 糖尿病診斷及分型標準（1999 年）確診T2DM。MetS 診斷標準［4］：必須滿足以下3 個或更多的標準：（1）腹型肥胖：腰圍男≥90 cm，女≥85 cm；（2）高血糖：先前或本次診斷為T2DM 并 接 受 治 療；（3）高 血 壓：血 壓≥130/85 mmHg，和（或）先前確診高血壓并治療者；（4）甘油三酯（triglyceride，TG）≥1.7 mmol/L；（5）高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein，HDL）＜1.04 mmol/l。T2DM 不 合 并MetS 組 為A 組，T2DM 合 并MetS 組為B 組。研究排除標準：1 型糖尿??；T2DM合并急性并發癥；合并惡性腫瘤或嚴重臟器功能障礙者；妊娠及哺乳期婦女；風濕病或長期使用糖皮質激素者。本研究已通過鹽城市第三人民醫院醫學倫理委員會批準（編號：2019027），研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法測身高、體重、腰圍、臀圍及血壓，計算體重指數（body mass index，BMI）、腰臀比及體脂百分比（body fat，BF%）?？崭共杉o脈血，用于檢測空腹血漿葡萄糖（fasting blood-glucose，FBG）、果糖胺（fructosamine，FA）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿酸（uric acid，UA）、肌酐（serum creatinine，SCr）（日立7600 全自動生化分析儀），采用高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）（美國Bio-Rad Variant II），空腹胰島素（fasting insulin，Fins）、C 肽（c-peptide，C-P）采用電化學發光法（德國DRG）。另外空腹血標本，2 小時內3000 r/min 離心10 分鐘后分離血清，-80℃冰箱凍存，用于檢測Nrg4（ELISA，美國Epitope Diagnostics）。甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose，TyG）指數為［TG（mg/dl）×FPG（mg/dl）/2］的自然對數［5］。用胰島素抵抗的穩態評估模型（HOMA-IR）評估IR 和β-細胞胰島素分泌的穩態模型評估（HOMA-β）［3］評估β 細胞功能。

1.3 統計學處理采用SPSS 17.0 軟件進行數據分析，定量資料（±s）或者M（P25，P75）表示，分類變量采用率表示。兩組計量資料，采用t檢驗，或非正態分布資料，采用Mann-WhitneyU檢驗；分類變量檢驗，采用卡方分析（χ2）檢驗。Spearman 檢驗兩計量變量之間的相關性。運用Logistic 回歸分析T2DM 合并MetS 的影響因素。P＜0.05 認為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 般資料及生化指標比較見表1。

2.2 血Nrg4 水平與其他指標的相關分析見表2。

表2 血清NRG4 與2 型糖尿病患者臨床指標的相關分析

2.3 2 型糖尿病合并代謝綜合征影響因素的Logistic 回歸分析見表3。

表3 2 型糖尿病合并代謝綜合征影響因素的Logistic 回歸分析

3 討 論

神經調節蛋白（NRG）是含有細胞外配體的表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）家族成員，Nrg4 特異性與ErbB3 和ErbB4 受體結合，激活細胞內的信號轉導，調節葡萄糖和脂質代謝［6］。研究發現Nrg4 保護飲食誘導的IR 和肝脂肪變［6］。在對對肥胖成人橫斷面研究［7］中發現，初發T2DM合并MetS 患者血Nrg4 水平明顯低于無MetS 的T2DM 患者。并且血Nrg4 濃度隨著MetS 組份數量的增加而降低，和最低的四分位數患者相比，血Nrg4 濃度最高四分位的受試者MetS 的患病率顯著降低。血Nrg4 水平與HDL 呈正相關、TG 呈負相關。調整潛在混雜因素后，上述研究結果提示血Nrg4 濃度與MetS 獨立相關。上述研究表明，Nrg4是MetS 的一個獨立保護因子，Nrg4 濃度的降低可能在MetS 的病理生理學中發揮重要作用，然而，這些潛在的機制尚不清楚。

IR 被認為是MetS 發展的關鍵因素。在流行病學研究中，常采用HOMA-IR 評估IR。但相較于評估IR“金標準”---

高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗，TyG 指數對IR的評估顯示了更好的敏感性和特異性［5］。本研究結果顯示，與A 組相比，B 組患者的IR 指標（空腹C 肽、HOMA-IR 和TyG 指數）更高，HOMA-β 水平更低，表明IR 在MetS 的發生發展中發揮重要作用。血Nrg4 與T2DM 患者的HOMA-IR 和TyG 指數水平存在負相關，與HOMA-β 呈正相關。這與近期的研究結論相似［8］。

T2DM 常伴有肥胖和血脂紊亂，三者是MetS 的重要組份。BMI 和BF%聯用，可以更加準確的評估肥胖。T2DM 的血脂異常常表現為高TG 和低HDL。與既往研究一致［9］，我們也發現與無MetS的T2DM 患者相比，MetS 患者的肥胖參數（BMI、BF%和腰圍）、TC 和LDL 水平較高，HDL 較低，Logistic 回歸分析顯示TG、腰圍可能為T2DM 合并無MetS 患者的危險因素，提示肥胖和血脂異常在MetS 的發展中起關鍵作用。我們發現腰圍、BMI、TG、LDL 水平與血Nrg4 水平呈負相關，與HDL 水平呈正相關。但有些研究［9］發現HDL 水平與血Nrg4 水平無相關性。因此，Nrg4 與HDL 的關系仍不清楚。本研究存在樣本量較小，可能會導致研究結果偏倚，受研究經費限制，未能深入探究Nrg4在MetS 中的分子通路及相關機制。

本研究提示高水平的血Nrg4 可能是MetS 保護因子。但需要進一步的研究來明確Nrg4 對MetS 發生、發展的影響。