超敏C反應蛋白-白蛋白比值與急性缺血性卒中相關性肺炎和早期臨床結局的關系研究

謝 冰,劉 凡,李 婭

(濮陽仁濟醫院檢驗科,河南 濮陽 457000)

腦卒中是當今嚴重威脅人類健康的主要疾病之一,而急性缺血性卒中(AIS)作為腦卒中最常見的類型,占腦卒中總發病率的70%～80%[1]。卒中相關性肺炎(SAP)是卒中后臨床結局差及患者死亡率升高的重要原因之一[2]。醫院中有7%～38%的卒中患者會并發SAP[3]。因此早期診治SAP尤為關鍵[4]。迄今為止,相關研究已報道了多種SAP的危險因素,如性別、年齡、中風嚴重程度、吞咽困難、呼吸機應用、心房顫動及糖尿病等[2,5-6]。同時近年來幾種臨床預測模型也陸續被開發并用于SAP的早期預測,如KWON教授建立的肺炎評分、A2DS2評分、AIS-APS評分、PANTHERIS評分及ISAN評分等[7]。然而大多數SAP預測模型基于患者臨床表現,評分項較多,部分患者可因臨床表現不典型而影響到評分方法的準確性,繼而導致SAP預測復雜化。故有必要尋求一種更簡單且同時兼具高準確性的SAP預測方法。相關研究表明,炎癥反應在SAP的發生、發展過程中扮演了重要角色[8]。某些炎癥生物標志物如中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、單核細胞與淋巴細胞比值(MLR)、C反應蛋白(CRP)、白細胞介素6(IL-6)等均被證明與SAP相關[3,9-11]。近年來,超敏-C反應蛋白(hs-CRP)與清蛋白(Alb)比值(HCAR)作為項個新的炎癥指標,越來越受到人們的關注。已有研究證實,HCAR是腦梗死復發的獨立危險因素,同時也對某些肺部疾病具有較好的預測價值[12-13]。本研究以本院近2年收治的AIS住院患者為研究對象,旨在評估其基線HCAR水平與SAP之間的相關性及對早期臨床結局的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年2月至2022年12月在本院急診科和神經內科接受治療的714例AIS患者。納入標準:(1)癥狀發作后72 h內入院;(2)入院時生命體征穩定且其他器官無嚴重功能障礙;(3)入院后24 h內完成hs-CRP和Alb水平檢查;(4)AIS診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[14];⑤AIS經頭顱CT/磁共振成像(MRI)檢查確診。排除標準:(1)卒中前患肺炎;(2)近期(2周內)存在活動性感染或有接受預防性抗菌治療;(3)卒中前存在吞咽困難;(4)合并嚴重肝腎疾病;(5)合并血液系統疾病或腫瘤;(6)長期服用免疫抑制藥物;(7)合并重大創傷或手術;(8)合并消化道出血;(9)病歷資料不完整。經以上納入、排除標準共剔除137例,另14例在3個月內失訪,最終本研究共納入病例563例,該563例中有68例在住院期間被診斷為SAP,3個月內總死亡病例77例。本研究經本院倫理委員會批準,且本次研究為回顧性數據分析,所有數據均在無任何臨床干預的情況下從臨床記錄中直接獲取。

1.2方法

1.2.1數據收集 患者的基線數據收集主要包括:人口學數據,如性別和年齡;已知的腦血管疾病危險因素,如卒中病史、高血壓、糖尿病、心房顫動、冠心病及吸煙、飲酒史等;臨床數據,如患者的卒中類型(TOAST分類)、中風嚴重程度、美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS評分)、功能狀態(改良蘭金量表mRS評分)及A2DS2評分等;另記錄患者的溶栓治療、藥物使用、影像學數據和其他診斷相關信息等。所有患者的實驗室相關數據均通過急診室或病房采集靜脈血經檢驗獲取,采血時間均在患者入院后24 h內。使用希森美康XN系列全血細胞分析儀進行常規血液檢查,使用普門超敏CRP分析儀檢測CRP濃度,使用東芝TBA120FR全自動生化分析儀檢測Alb及其他生化指標。

1.2.2預后評估與隨訪 在住院期間,全部患者一旦出現呼吸道感染癥狀或體征均接受常規血液檢查及胸部CT掃描,以明確是否發生肺炎,SAP的診斷主要參考PISCES課題組于2015年制定的診斷標準[15]。另統計所有患者的住院時間、出院時的NIHSS評分和mRS評分,以及出院后3個月的mRS評分和全因死亡率。最后,通過電話對出院3個月后的患者及其家屬進行隨訪,以獲知患者持續的功能恢復情況(mRS評分)或是否已經死亡。

1.2.3分組 根據住院期間是否發生SAP將全部患者分為SAP組與非SAP組;根據入院時的HCAR水平數值的四分位數將患者分為四組,分別為Q1組(≤1.3)、Q2組(1.4～3.7)、Q3組(3.8～9.2)、Q4組(≥9.3);參考3個月時的隨訪結果,將患者分為良好結局組(mRS評分0～2分)和不良結局組(mRS評分3～5分),同時根據患者是否死亡分為死亡組(mRS評分6分)和未死亡組(mRS評分0～5分)。

1.3統計學處理 采用IBM SPSS Statistics 26軟件和GraphPad Prism 8軟件進行本次研究數據的統計學分析。雙尾P<0.05時為差異有統計學意義。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗考察計量數據是否為正態分布,不符合正態分布數據采用M(Q1,Q3)表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗;計數資料以率表示,組間比較采用χ2檢驗。采用單變量和多變量logistic回歸分析考察HCAR四分位數與SAP風險、3個月不良結局和3個月全因死亡率之間的關系,在多元logistic回歸模型中,調整單變量分析中P<0.05的變量,以考察HCAR對SAP的獨立影響,以HCAR的最低四分位數(Q1組)為參考,計算每組的優勢比(OR)和95%置信區間(95%CI)。使用受試者工作特征(ROC)曲線來評估HCAR及其他相關指標對SAP的預測價值,曲線下面積(AUC)的比較采用Z檢驗。

2 結 果

2.1SAP組與非SAP組的基線數據比較 SAP組患者的年齡、心房顫動者比例、發病至入院時間、入院時NIHSS評分與A2DS2評分、吞咽困難者比例,使用鼻胃管的比例及血清血白細胞計數(WBC)、中性粒細胞計數(NE)和hs-CRP水平、HCAR顯著高于或短于非SAP組,血紅蛋白(Hb),Alb水平均顯著低于非SAP組,差異均有統計學意義(P<0.001);SAP組的吸煙與飲酒者比例及血清淋巴細胞(lym)計數低于非SAP組,接受溶栓治療者比例高于非SAP組,差異均有統計學意義(P<0.05)。SAP組患者的卒中類型以動脈粥樣硬化和心源性栓塞為主,非SAP組患者的卒中類型以小血管閉塞為主;此外,SAP組與非SAP組患者在性別、其他病史(卒中史、高血壓、糖尿病、冠心病)及其他血清指標[單核細胞(Mono)計數與血小板計數(PLT)]等方面比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 SAP組與非SAP組患者的基線數據比較

2.2HCAR與SAP風險之間的關系 在SAP組中,高達66.2%的患者同時被納入Q4組,僅有1.5%的患者納入Q1組,差異均有統計學意義(P<0.001);在非SAP組中,被同時納入Q1組的患者比例最高,納入Q4組的患者比例最低,差異均有統計學意義(P<0.001)。見圖1。

圖1 SAP組與非SAP組患者的HCAR水平四分位數的分組分布比較

2.3logistic回歸分析結果 由于A2DS2評分項包含了年齡、性別、心房顫動、吞咽困難及NIHSS評分等,故在多變量分析時在納入A2DS2評分時將其重復的子項排除,同樣由于HCAR為hs-CRP與Alb比值,故在納入HCAR評分時也將hs-CRP與Alb排除,最終納入多元logistic回歸分析的共計11個變量,包括吸煙史、飲酒史、發病至入院時間、入院時A2DS2評分、溶栓治療、使用鼻胃管、WBC、NE、lym、Hb濃度及HCAR,經檢驗,該11個變量之間不存在多重共線性。HCAR四分位數與SAP之間相關性的單因素分析和多元logistic回歸分析結果見表2。在未調整模型中,Q2、Q3、Q4組的SAP發生率均顯著高于Q1組,差異均有統計學意義(P<0.05,Ptrend<0.001);在調整后模型中,Q2、Q3、Q4組的SAP發生率也均高于Q1組,其中Q3、Q4組均顯著高于Q1組,差異均有統計學意義(P<0.05,Ptrend<0.001)。

表2 HCAR四分位數與SAP風險相關性的單因素分析和多元logistic回歸分析

2.4ROC曲線分析結果 HCAR的AUC(95%CI)為0.810(0.780～0.837),最佳截斷值為7.1;A2DS2評分的AUC(95%CI)為0.798(0.767～0.825),最佳截斷值為4.0;hs-CRP的AUC(95%CI)為0.780(0.749～0.809),最佳截斷值為2.59;Alb的AUC(95%CI)為0.742(0.710～0.773),最佳截斷值為37.8,見圖2。HCAR的AUC最大,HCAR與hs-CRP或Alb的AUC,差異有統計學意義(P<0.05),HCAR與A2DS2評分的AUC差異無統計學意義(P>0.05),見表3;但HCAR(敏感度和特異度分別為77.17%、73.44%)比A2DS2評分(敏感度和特異度分別為58.72%、83.19%)具有更平衡的敏感度和特異度。

圖2 HCAR、A2DS2評分、hs-CRP、Alb預測SAP的ROC曲線分析

表3 ROC曲線中各指標的AUC比較

2.5SAP組與非SAP組患者的早期臨床結局比較 SAP組與非SAP組患者的住院時間及3個月內再發生缺血性卒中或短暫腦缺血發作的患者比例組間比較,差異無統計學意義(P>0.05);SAP組的出院時NIHSS評分、出院時mRS評分、3個月時的mRS評分、3個月時的死亡率及3個月時的不良結局患者比例均顯著高于非SAP組,差異均有統計學意義(P<0.001)。見表4。

表4 SAP組與非SAP組患者的早期臨床結局比較

2.6HCAR與3個月臨床結局的關系 針對3個月時不良臨床結局的發生情況,單因素分析結果顯示,較高的HCAR與不良臨床結局具有顯著相關性(未調整OR:Q3vs.Q1為2.02,Q4vs.Q1為3.72,Ptrend<0.001);多元logistic回歸分析結果顯示,Q4組水平的HCAR與不良臨床結局具有顯著相關性(調整后OR:Q4vs.Q1為1.98,Ptrend=0.013)。針對3個月時全因死亡的發生情況,單因素分析結果顯示,較高的HCAR與3個月時全因死亡率具有顯著相關性(未調整OR:Q2vs.Q1為2.55,Q3vs.Q1為3.61,Q4vs.Q1為8.58,Ptrend<0.001);多元logistic回歸分析結果顯示,達到Q3以上水平HCAR的患者在3個月內具有更高的死亡風險(調整后OR:Q3vs.Q1為2.63,Q4vs.Q1為3.75,Ptrend=0.001)。見表5。

表5 HCAR四分位數與3個月臨床結局相關性的單因素分析和多元logistic回歸分析

3 討 論

相關研究表明,感染不僅是腦卒中的危險因素,同時腦卒中后繼發感染還是卒中本身預后的重要決定性因素[16]。其中,SAP是最常見且通常難以有效治療的感染事件,可對AIS患者的臨床結局產生重大影響。SAP的早期檢測和治療有利于患者預后,且目前關于SAP的治療已有抗生素應用的相關共識指南[17]。然而,幾項評估預防性抗生素應用的隨機試驗未表明,在AIS患者中有明顯收益[18]。雖然肺炎風險評分如A2DS2評分能夠對SAP的發生作出預測,但其某些評分項如吞咽困難等通常不能獲得及時準確的評估,因此部分高風險SAP患者識別的延遲在很大程度上影響了SAP的整體預防和治療效果[19]。當前,作者需要找到一個相對量化性且方便、快捷、易操作的評估方法,以實現及早且準確地預測SAP。

CRP由肝細胞在細胞因子IL-6的作用下合成,是當前最易獲取并已廣泛使用的炎癥標志物之一。CRP可與血管內皮細胞上免疫球蛋白G的Fc受體結合,促進細胞黏附分子、纖溶酶原激活物抑制劑、IL-8、單核細胞趨化蛋白-1等的表達,對感染、創傷、壞死等炎癥反應具有級聯放大作用,同時CRP水平變化不受抗生素、免疫抑制劑等因素影響,具有較高的靈敏度[20]。也有研究表明,CRP的增加與SAP的發展有關[21]。hs-CRP與CRP僅在臨床應用及釋義方面有所差異,但其本質為同一種物質。hs-CRP作為急性時相蛋白,在感染早期其水平就顯著升高,血清hs-CRP可以區分低水平的炎癥狀態。有研究表明,hs-CRP是中國AIS患者功能結果和死亡的獨立預后標志物[22]。本研究結果顯示,SAP組患者的hs-CRP水平顯著高于非SAP組患者,表明并發SAP的腦卒中患者炎癥反應水平較高,提示高水平hs-CRP可能與腦卒中患者發生SAP有關。然而,hs-CRP一直被作為肺部感染較好的評估指標之一,但除細菌感染外,其他非特異性炎癥均可引起hs-CRP水平的升高,特別是腦卒中本身可使hs-CRP水平升高,因此對感染缺乏特異性。

Alb是肝實質細胞合成的一種多肽,是人體重要的營養物質,在機體營養不良及慢性消耗性疾病發生時,Alb可被不同組織細胞攝取,導致血清Alb水平降低。有研究發現,重癥肺炎患者體內存在炎癥反應,機體處于高代謝狀態,Alb消耗增加,進而導致患者抵御炎癥反應能力降低,影響患者的病情發展[23]。另有研究表明,低清蛋白血癥與感染(尤其是肺炎)風險增加有關,血清Alb水平不僅是卒中患者獨立的院內肺炎預測指標,還與吸入性肺炎患者的死亡率有關[24]。本研究結果顯示,SAP組患者的Alb水平顯著高于非SAP組,差異有統計學意義(P<0.05)。

HCAR作為hs-CRP/Alb比值,是一種可同時反映機體炎癥水平與營養狀態的綜合性指標,因其具有便捷性、廉價性和實用性,已被廣泛應用于各種重癥患者的預后評價。本研究中,SAP組患者的HCAR顯著高于非SAP組,尤其在Q4組中,SAP的發生率高達66.2%,充分表明并發SAP的AIS患者其炎癥水平與營養狀態存在失衡;此外,logistic回歸分析也表明,在調整模型中HCAR為SAP的獨立預測因子,提示HCAR升高與SAP患者發病具有顯著相關性,可能對AIS并發SAP具有理想的預測價值。然而,作為包括多項危險因素的A2DS2評分,其在SAP組與非SAP組之間也存在顯著差異,且ROC曲線分析結果表明,HCAR與A2DS2評分的AUC值均在0.8左右,差異無統計學意義(P>0.05),表明該2項指標均對AIS患者并發SAP具有可靠的預測價值。但HCAR(敏感度和特異度分別為77.17%、73.44%)較A2DS2評分(敏感度和特異度分別為58.72%、83.19%)具有更平衡的敏感度和特異度,加上HCAR在住院期間更易于使用,HCAR的臨床應用效率會更高。

從早期臨床結局的觀察結果來看,本研究與NAM等[3]和THE等[25]的研究結果不同,SAP組患者的住院時間并未明顯延長,可能是因為本研究未納入被ICU收治的患者,這也可能是基線資料顯示SAP組吸煙飲酒史者比例不高的原因,此部分患者往往病情更嚴重,住院時間也相對更長。SAP組患者的NIHSS和mRS評分在出院時較高,但這并不意味著其與SAP有關,因為SAP組患者入院時的NIHSS評分也較高。此外,其他并發癥如卒中進展、出血性轉化和繼發性癲癇發作等也可能對出院時的病情嚴重程度產生影響。SUDA等[26]的研究表明,卒中相關感染是3個月不良功能結局和高死亡率的獨立預測因素。在本研究中,多元logistic回歸分析結果顯示,Q4組水平的HCAR與不良臨床結局具有顯著相關性(調整后OR:Q4vs.Q1為1.98,Ptrend=0.013),達到Q3以上水平HCAR的患者在3個月內具有更高的死亡風險(調整后OR:Q3vs.Q1為2.63,Q4vs.Q1為3.75,Ptrend=0.001),表明HCAR可較高預測AIS并發SAP患者的早期臨床結局。

綜上所述,入院時HCAR水平較高的AIS患者更有可能在住院期間發生SAP,其早期臨床結局也相對更差,3個月時的不良結局發生率及死亡率較高。因此,建議在AIS患者入院時盡早進行HCAR檢測,并在住院期間密切關注HCAR水平的變化,繼而及時選擇需要干預的高?；颊?最大限度地減少SAP的發生并改善AIS患者的治療結果。