急性缺血性腦卒中患者機械取栓后惡性腦水腫風險預測模型建立與驗證

李 曦，黃 鷂，譚昌亞，雷 蕾，熊會芬，范 進

中國人民解放軍西部戰區總醫院 神經內科（成都 610083）

急性缺血性腦卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）為臨床常見病，隨著我國人口老齡化進程的加快，該病的發病率持續升高[1]。CIS有致死率、致殘率高的特點，目前常見療法有靜脈溶栓、機械取栓等，其中靜脈溶栓為首選，但該療法的治療時間窗較窄，國內靜脈溶栓率僅為1.6%～1.9%，即使接受靜脈溶栓治療，對于前循環大血管近端閉塞的CIS患者90 d病死率仍高達60%～80%[2-3]。機械取栓為錯過溶栓治療時間窗、有靜脈溶栓禁忌證或經靜脈溶栓治療失敗的患者提供了較有前景的療法。機械取栓直接對血栓進行處理，有再通速度快、治療時間窗長、全身用藥少的優點[4]。雖然隨著醫療技術的發展及救治機制的完善，CIS患者機械取栓成功率已有明顯的提升，但仍有部分患者在術后出現并發癥，其中惡性腦水腫是對CIS患者生命安全造成較大威脅的并發癥之一[5]。如何在術前簡便、快速、有效地預測CIS患者機械取栓后惡性腦水腫風險是目前研究的重點。目前關于CIS患者惡性腦水腫影響因素的研究雖已有相關報道[6]，但建立預測模型的相關研究仍較少，因此本研究旨在通過建立CIS患者機械取栓后惡性腦水腫風險預測模型，以期為此類患者惡性腦水腫風險預測提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2020 年2 月至2022 年8 月在中國人民解放軍西部戰區總醫院行機械取栓治療的312 例CIS患者，以7∶3 分為模型組（218 例）和驗證組（94 例）。模型組男105 例，女113 例，年齡43～82（66.03±7.95）歲；驗證組男48 例，女46 例，年齡40～81（66.77±8.03）歲。納入標準：1）經CT血管造影或數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）等影像學檢查確診為CIS；2）梗死責任血管為頸內動脈或大腦中動脈；3）發病在24 h內；4）年齡≥18 歲；5）入院時美國國立衛生院神經功能缺損評分（national institute of health stroke scale，NIHSS）[7]≥6 分；6）患者或其家屬已知情同意。排除標準：1）因小動脈閉塞或其他原因造成的缺血性腦病患者；2）術前CT檢查顯示低密度影＞1/3 大腦半球者；3）近2 周內有大型外科手術或嚴重創傷史的患者；4）活動性出血或有出血傾向者；5）合并心肝腎等重要臟器疾病者；6）對比劑過敏者。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究已獲中國人民解放軍西部戰區總醫院倫理委員會審核通過（No：2020ky007）。

1.2 方法

1.2.1 手術方法 患者仰臥，視患者配合程度選擇麻醉方式。右股動脈穿刺后置入8 F動脈鞘，全腦血管造影。若責任血管閉塞且符合手術指征，則視閉塞血管及路徑行支架取栓術、血管內抽吸取栓術或支架取栓聯合血管內抽吸取栓術。先在導絲引導下將導管頭端置入責任動脈近端，視血管情況選擇不同尺寸微導絲結合微導管探查，通過閉塞段動脈至遠端動脈并確認位于真腔。根據文獻[8]方法置入取栓支架，造影確定位置及張開程度后進行取栓。若無法一次性完全取栓，則重復取栓累計不得＞3 次，直至向前血流恢復至腦梗死溶栓分級評分（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）2b或3 級。若患者同時伴有腦動脈原位重度狹窄，取栓后前向血流無法維持者則同時行球囊擴張成形術，必要時植入支架。術畢，撤出導引管并拔除股動脈鞘，穿刺點縫合并加壓包扎。

1.2.2 資料收集 收集患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥、缺血性腦卒中病史、麻醉方式、責任血管、機械取栓方式、取栓次數、發病至血流再灌注時長、術前側支循環評分、術前頭顱CT大腦中動脈高密度征、入院時NIHSS評分、術前靜脈溶栓、TICI分級。術前側支循環評分[9]：4 分：缺血區域無側支血流；3 分：缺血區域周邊支流緩慢，灌注缺陷明顯；2 分：缺血區域周邊支流緩慢，仍有部分灌注缺陷；1 分：靜脈晚期缺血區支流緩慢但可見形成完全的血流；0 分：缺血區域經側支循環供血，整個區域有快速而完全的血流。TICI分級[8]結果為：0 級：0 分；1 級：1分；2a級：2 分；2b級：3 分；3 級：4 分。

1.2.3 分組方法 患者術后72 h行頭顱CT或MRI檢查，若出現中線移位＞5 mm且有腦室受壓表現，則可判定為惡性腦水腫。根據有無惡性腦水腫將患者分為惡性腦水腫組和非惡性腦水腫組，建立列線圖模型。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對數據進行統計分析，定性資料采用χ2檢驗，定量資料采用t檢驗。以R4.1.3 軟件行LASSO回歸篩選變量后，行多因素Logistic回歸分析，建立列線圖模型，繪制受試者特征曲線（receiver operating characteristic，ROC），采用H-L擬合優度檢驗、校準曲線評價和校準模型，以決策曲線評價模型臨床有效性，檢驗水準α除特別說明外均設定為0.05。

2 結果

2.1 模型組CIS 患者機械取栓后發生惡性腦水腫的單因素分析

模型組納入的218例CIS患者中共有50例（22.94%）患者術后出現惡性腦水腫。惡性腦水腫組與非惡性腦水腫組患者吸煙史、高血壓病史、發病至血流再灌注時長、術前側支循環評分、TICI評分差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 模型組CIS患者機械取栓后發生惡性腦水腫的單因素分析[n（%），]

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2.2 CIS患者機械取栓后發生惡性腦水腫的影響因素篩選

將CIS患者機械取栓后發生惡性腦水腫情況作為因變量，以表1 中各因素為自變量，通過LASSO回歸模型的三折交叉驗證確定最佳懲罰項系數λ，最終篩選出5 個CIS患者機械取栓后惡性腦水腫潛在的影響因素，分別為吸煙史、高血壓病史、發病至血流再灌注時長、術前側支循環評分和TICI評分（圖1～2）。

圖2 LASSO回歸的系數路徑

2.3 CIS 患者機械取栓后發生惡性腦水腫的多因素分析

多因素分析結果顯示，高血壓病史、發病至血流再灌注時長、術前側支循環評分、TICI評分為CIS患者機械取栓后發生惡性腦水腫的獨立影響因素（P＜0.05）（表2）。

表2 CIS患者機械取栓后發生惡性腦水腫的多因素分析

2.4 列線圖模型的建立

根據多因素分析結果，采用R4.1.3 軟件建立列線圖模型（圖3）。模型使用方法：獲取患者模型中各參數值，在相應坐標軸分別垂直向上畫線，與分值交匯點為該指標的分值，所有指標分值相加后獲得總分，于總分坐標軸上向下作垂直線，與CIS患者機械取栓后發生惡性腦水腫風險概率軸的交點即為預測概率。

圖3 CIS患者機械取栓后發生惡性腦水腫風險列線圖模型

2.5 驗證組患者資料分布情況

驗證組患者年齡（66.77±8.03）歲，取栓次數（1.81±0.22）次，發病至血流再灌注時長（483.19±122.56）min，術前側支循環評分（1.74±0.66）分，入院時NIHSS評分（16.74±4.51）分，TICI評分（1.69±0.42）分（表3）。

表3 驗證組患者資料分布情況[n（%），n=94]

2.6 模型驗證

校準曲線顯示，模型組、驗證組預測曲線與標準曲線基本擬合，提示模型預測準確度較高（圖4～5）；ROC分析結果顯示，模型組列線圖模型預測CIS患者機械取栓后惡性腦水腫的AUC為0.830[95%CI（0.773～0.888）]；驗證組AUC為0.860[95%CI（0.808～0.913）]（圖6～7）。

圖4 模型組校準曲線

圖5 驗證組校準曲線

圖6 模型組ROC曲線

圖7 驗證組ROC曲線

2.7 列線圖模型的臨床有效性分析

模型組決策曲線分析結果顯示，當該列線圖模型預測CIS患者機械取栓后發生惡性腦水腫風險的概率閾值為0.09～0.85 時，患者的凈受益率＞0（圖8）。

圖8 決策曲線

3 討論

CIS是威脅我國人民身心健康的常見病，雖然目前靜脈溶栓仍為CIS治療的金標準，但越來越多的研究[10]證實，溶栓治療本身無法減少腦組織壞死面積，且大動脈近端阻塞者效果欠佳；同時若血栓長度＞8 cm，則溶栓治療幾乎無法使血管再通，即使可再通也有較高的再次堵塞風險。機械取栓術作為針對靜脈溶栓禁忌證或靜脈溶栓失敗患者的治療方法，近年來逐步受到學界的認可[11]。雖然機械取栓術血管再通率較高，但缺血部位恢復血供后還可引起炎癥因子釋放及氧化應激反應而加重腦卒中損傷，加重腦水腫甚至引起惡性腦水腫[12]。惡性腦水腫可嚴重威脅CIS患者生命安全，因此有必要建立專門的模型預測其發生風險。

變量因素篩選時，本研究在LASSO回歸分析基礎上行多因素Logistic回歸分析，LASSO回歸分析可避免多重共線性數據的有偏估計問題，提高變量的代表性。本研究多因素分析結果顯示，高血壓病史、發病至血流再灌注時長、術前側支循環評分、TICI評分為CIS患者機械取栓后惡性腦水腫的獨立影響因素。1）高血壓對CIS患者機械取栓后形成惡性腦水腫的影響機制尚不清楚，可能與以下幾方面因素有關[13-15]：①持續的高血壓可引起血管內皮細胞及平滑肌細胞功能受損，并抑制血管內皮舒張，加重炎癥反應，增加惡性腦水腫風險。②自發性高血壓還可使血管舒張功能受損，影響側支循環形成，不利于缺血區域的代償灌注建立，加重細胞毒性水腫及血管源性水腫，進而增加惡性水腫的風險。③高血壓病還可伴隨腦血管內皮損傷、粥樣硬化及小血管玻璃樣改變，此類患者一旦合并腦缺血可加重血管損傷，增加取栓后惡性水腫的發病風險。2）隨著發病至血流再灌注時長的延長，形成廣泛腦組織壞死及大范圍細胞毒性水腫的風險不斷提高，機械取栓使血流復通后發生再灌注損傷的風險更高，易引起血管內皮甚至基膜的損傷，破壞血腦屏障，導致血管源性水腫，最終引起惡性腦水腫[16]。3）側支循環對于維持缺血半暗帶區代償性血流灌注具有重要的意義。術前側支循環評分越高的患者側支循環狀況越差，側支循環較佳者梗死核心范圍更小，血管再通后可有效減少再灌注損傷，降低細胞毒性水腫及血管源性水腫風險，減低惡性水腫的發生概率[17]。4）直向前血流恢復情況對于惡性腦水腫的發生也有重要的影響，TICI評分越高的患者血流恢復越好，血流再灌注的恢復有助于迅速挽救缺血半暗帶區，縮小腦梗塞最終體積，降低再灌注損傷和惡性腦水腫風險[18]。

目前，列線圖模型已在臨床廣泛使用，該模型最大優勢在于可視化程度高，使用方便、易于解釋。本研究建立的模型綜合了患者一般資料、影像學資料等，可從多方面反映患者病情，為CIS患者機械取栓后發生惡性腦水腫的預測提供更多信息。

綜上所述，CIS患者機械取栓后惡性腦水腫的發生主要與高血壓病史、發病至血流再灌注時長、術前側支循環評分和TICI評分有關，根據上述因素建立的列線圖模型對惡性腦水腫的發生具有較高的預測價值。