克羅恩病肛周病變合并妊娠經陰道成功分娩1例及文獻復習

馬會超 王永清

克羅恩病(Crohn′s disease,CD)是一種慢性非特異性炎性肉芽腫性疾病,又稱局限性腸炎、肉芽腫性腸炎或節段性腸炎[1],發病原因不明,發病率為(0.15-1.64)/10萬[2],隨著診治技術的提高和對該病的重視,CD的發病率有逐年提高的趨勢。其發病率和患病率具有顯著地域性差異,經濟發達地區高于經濟相對落后地區[2],發病年齡以15～39歲年齡組發病率最高,男性略多于女性[2-3]。妊娠期CD的病情進展及治療、孕前和孕期藥物的調整、分娩時機和分娩方式的選擇、新生兒疫苗接種及哺乳方式的選擇等受到越來越多的關注。經患者知情同意,本文對北京大學第三醫院收治的1名克羅恩病肛周病變合并妊娠病例臨床資料進行報告。

臨床資料

患者女,32歲,孕1產0。主因“停經38周,陰道流液4小時”于2022年4月5日入院。

1.孕前孕期評估:孕期順利,血壓正常,NT:1.9 mm,孕16周NITP,提示低風險,孕中期OGTT結果分別為5.1、8.5、6.5 mmol/L,診斷妊娠期糖尿病,飲食及運動控制,血糖控制在正常范圍。GBS陰性。骨盆正常。估計胎兒3 300 g,孕前BMI:19.14 kg/m2,孕期增重11.0 kg。因合并CD,孕期定期消化內科隨訪治療,孕前處于疾病緩解期,每間隔8周英夫利西單抗400 mg規律治療。

2.既往病史:間斷腹痛、腹瀉6年余,2016年3月行腸鏡檢查考慮CD,定期我院消化內科隨診,規律服用美沙拉嗪治療。2017年復查腸鏡處于緩解期。2018年再次出現腹瀉膿血便癥狀,消化科門診行腸鏡檢查病理提示:粘膜慢性重度炎癥,中重度活動。住院給予甲強龍40 mg等治療,出院后口服甲強龍40 mg+美沙拉嗪治療,激素逐漸減量于2018年7月停藥,復查腸鏡及腸道超聲檢查提示緩解期。2019年3月出現CD中重度活動,給與口服硫唑嘌呤+美沙拉嗪治療,交代藥物副作用,期間不宜妊娠,指導正確避孕,治療6個月復查腸鏡粘膜無明顯愈合趨勢且出現藥物副作用(白細胞及中性粒細胞減少),口服利可君治療無明顯好轉,于2019年9月停用硫唑嘌呤,開始應用英夫利西單抗治療,未出現感染及藥物不良反應,孕期繼續英夫利西單抗治療至妊娠32周。于妊娠前3+月結腸鏡檢查(圖1),妊娠前、妊娠期及產后Best CDAI評分疾病處于緩解期(圖2)。2010年—2014年間共行3次肛裂切除手術。

1-2回盲部,3-4升結腸,5橫結腸,6降結腸,7直腸,8肛管

注:克羅恩病活動指數CDAI(Crohn′s Disease Activity Index)評分<150分為緩解期,≥150分為活動期。其中150-220分為輕度,221-450分為中度,>450分為重度[1]

3.入院檢查及診斷:妊娠38周,因胎膜早破入院。入院查體:體溫37.0℃,脈搏60次/分,血壓120/80 mmHg,心肺無異常;產科查體:宮高:33 cm,腹圍:95 cm,先露頭,胎心率 145次/分;骨盆測量正常。陰道檢查,宮頸長1+cm,陰道內未觸及瘢痕;肛管后正中線可見線性瘢痕。入院診斷:①宮內孕38周,G1P0,頭位; ②胎膜早破; ③先兆臨產;④妊娠期糖尿病;⑤克羅恩病合并妊娠;⑥肛裂手術史。

4.診療經過:入院后產科、消化內科、兒科、外科醫生共同會診,患者CD合并妊娠,三次肛裂手術史,病情穩定,無陰道分娩禁忌,胎膜早破,未臨產決定行催產素引產術。2022年4月6日因產程停滯行會陰左側切術低位產鉗助產術,助產分娩活產女嬰,Apgar評分1 min 9分,5 min和10 min均為10分,體重3 430 g。產后24小時總出血量520 mL,產后會陰傷口愈合良好,無肛周不適,排便正常。產后2天母嬰出院,產后純母乳喂養,因應用生物制劑,嬰兒暫未接種卡介苗疫苗,囑待出生12個月后補種。產后消化內科隨診,產褥期病情平穩,無疾病活動,于產后20天恢復英夫利西單抗治療。囑嬰兒12個月內不宜接種減毒的活疫苗,若必須注射活疫苗可通過檢測嬰兒體內英夫利西單抗的血藥濃度及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF) 抗體。

討論

炎癥性腸病inflammatory bowel disease,IBD)是一組病因未明的慢性腸道炎癥性疾病,包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)[1,2]。CD在不同的地域和種族間其發病率有著明顯的差別,近年來IBD在西方發達國家的發病率趨于穩定,而亞洲國家和其他發展中國家呈上升趨勢,其病因和發病機制復雜[2]。

CD是節段性的潰瘍糜爛可累及全消化道、腸道全層,容易出現腸穿孔和腸狹窄。CD的發病機理復雜多樣,至今尚未完全闡明,可能與感染、免疫、環境和遺傳等因素有關,而遺傳和環境的相互作用而發生的機體免疫失調、腸道菌群失衡及腸粘膜屏障缺陷是CD的主要發病機制之一[1]。CD有終生復發傾向,病情重者遷延不愈,預后不良,嚴重影響生活質量。目前可以采用藥物來控制疾病活動并達到臨床緩解、防治并發癥的發生,促進腸道粘膜愈合。妊娠期嚴密監測疾病變化,早發現、早干預確保妊娠期疾病處于緩解期,改善妊娠期生活質量[5]。

1.妊娠期管理

(1)妊娠時機:CD患者一旦妊娠應被納入高危妊娠。2021年的一項Meta分析表明,CD在妊娠過程中出現疾病活動所產生的風險高于在疾病活動期妊娠的風險[4]。對CD孕婦而言,取得良好妊娠結局的關鍵在于CD在妊娠期及分娩期的疾病狀態。研究表明,妊娠過程中CD處于緩解期的孕婦在發生自然流產、妊娠并發癥及不良妊娠結局等方面與普通孕婦相似[4,5]。本文中CD患者的病史超過6年,病情經歷了從輕中度到中重度發展,應用了5-氨基水楊酸治療、激素治療、免疫抑制劑治療等多種藥物聯合應用,最終結合患者病情需要選擇生物制劑英夫利西單抗治療后,疾病達到緩解期,持續穩定1+年,患者自然受孕。因此,有生育需求的CD女性并非妊娠禁忌,建議經消化科醫生、產科醫生、藥劑科共同評估,制定個性化備孕方案,在疾病持續緩解3～6個月[3,5],可以有計劃的妊娠。

文中患者妊娠過程中CD病情穩定,妊娠期間定期產檢,在消化內科和產科共同協作下,未出現妊娠并發癥,妊娠結局良好。既往研究發現,如妊娠過程中CD處于活動期,孕婦發生子癇前期、未足月胎膜早破、先天性畸形等的風險增加,同時也可能會導致流產、早產、低出生體重兒及胎兒丟失[3-5]。如在妊娠期間發生CD復發,應積極查找病因[5-6],需要根據疾病的嚴重程度及母兒安全,權衡利弊,必要時及時終止妊娠,積極治療,待病情穩定再妊娠。

(2)孕期檢查:孕期疾病的評估方法,除臨床表現、體格檢查、CDAI評分等,實驗室檢查的項目應包括血常規與炎癥相關的CRP和ERS[7],此外糞便鈣衛蛋白也己被作為檢測CD疾病活動度和評估臨床預后的常規項目。研究發現糞便鈣衛蛋白可有效預測CD患者臨床緩解和黏膜愈合[8],且敏感性和可靠性要高于CRP和影像學檢查,妊娠早中期可以通過腸道超聲來判斷疾病的狀態[9],更容易被患者接受;孕晚期由于子宮的增大壓迫腸管從而使超聲檢查受影響,可以使用MRI檢查,MRI在歐洲克羅恩和結腸炎組織(European Crohn′s and Colitis Organization,ECCO)中被認為是評估肛周克羅恩病最準確的影像學檢査。CD患者孕期不推薦使用膠囊胃鏡檢查,以免發生腸梗阻;如果疾病需要進行腸鏡檢查,盡量選擇孕中期實行。

(3)用藥:CD患者孕期在有適應證的情況下可安全使用的藥物種類有:氨基水楊酸制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑;其中可使用的藥物有:美沙拉嗪、硫唑嘌呤、英夫利西單抗(IFX)、阿達木單抗(ADA)、環孢菌素;禁忌使用的藥物有:甲氨蝶呤、沙利度胺[3,5,6]。當西藥治療效果不顯著時,可聯合使用中藥制劑、腸內營養及腸道益生菌補充達到預期效果。本文中患者在孕期均選用了B類藥物治療(IFX),新生兒結局良好。藥物監測在應用生物制劑治療的CD患者中己非常普遍[10,11,14],生物制劑治療過程中定期檢測藥物血藥濃度及抗體水平,用于指導臨床工作及時調整藥物劑量及更換其他藥物,來避免疾病復發,避免臨床藥物的浪費;分娩時及產后應注意監測新生兒血液中藥物的濃度及抗體水平。孕期對于藥物濃度明顯降低的可以通過增加藥物劑量來維持疾病的緩解期,如果產生抗體,可更換其他藥物如阿達木單抗來防止疾病復發達到臨床緩解[11,14],靈活選用藥物,積極控制病情在緩解期,是妊娠期治療CD的關鍵,同時也為良好的母嬰結局奠定基礎。

2.分娩期管理

(1)分娩時機:妊娠合并CD患者的最佳分娩時機尚無定論,妊娠期CD持續處于緩解期的患者終止妊娠的時機可以參考產科指征;而對于妊娠期有疾病活動,則視疾病控制情況,有輕中度疾病活動的患者在藥物治療有效的情況下,嚴密監測期待治療,促胎肺成熟,盡量延長孕周,在胎兒發育較好的情況下結束妊娠;對于中重度疾病活動,經藥物治療無效的情況下,應由產科、消化科、外科及兒科共同探討決定,確保母兒安全的情況下,盡快終止妊娠,不應單獨考慮妊娠而延誤治療。

(2)分娩方式:CD處于緩解期或疾病較輕的孕婦,分娩方式的選擇應和普通孕婦相同,根據產科的需要及適應證來決定,趨于保護肛周組織結構的考量,應避免不必要的會陰切開。對于存在結腸造口術或回腸造口術的CD孕婦,分娩方式的選擇應由孕婦、外科醫生、消化科醫生及產科醫生共同協商決定。

(3)合并直腸肛周手術史的病例處理:多項回顧性研究發現,與剖宮產相比,陰道分娩并未增加肛周病變的發生[5,12-13]。與一般人群相比,經陰道分娩的CD患者會陰側切率較高,產科醫生及助產士擔心其發生嚴重的會陰撕傷,傾向于預防性會陰側切術[12]。CD 患者合并直腸肛周病變并非陰道分娩禁忌[5,12],需要多學科共同評估,根據患者具體情況制定個體化的分娩方式,同時充分尊重患者意愿。文中患者因胎頭下降停滯,為確保母兒安全,權衡利弊進行了會陰側切及產鉗助產,產后回訪未發現對肛周造成損傷,會陰傷口愈合良好。對于伴有活動性肛周疾病的CD,作為剖宮產的相對指證,應盡量避免陰道分娩,以降低肛周損傷的風險[13]。

3.哺乳期及新生兒疫苗接種

病例中患者產后即刻恢復了英夫利西單抗治療,英夫利西單單抗為蛋白質大分子,母乳藥物濃度呈低水平,可在嬰兒胃腸道中被消化酶破壞且胃腸道吸收有限,并不會對母乳喂養的嬰兒產生不良影響[15]?？鼓[瘤壞死因子制劑在妊娠晚期可通過胎盤,增加嬰兒暴露的機會,新生兒在12個月內不應接種活疫苗,如必須接種需檢測藥物濃度[14-15]。本文新生兒分娩后純母乳喂養,體重身高增長均在正常范圍內,無胃腸道不適。

希望通過本篇報道,幫助產科醫生正確認識妊娠期克羅恩病與生育、妊娠及哺乳之間的風險關系,解除CD女性患者妊娠期不必要的擔憂和顧慮,建立良好的治療依從性,達到臨床緩解及內鏡下粘膜愈合,鼓勵育齡期CD女性積孕前咨詢,孕期由多學科共同制定個體化治療方案,規范化管理,定期產檢,定期評估病情,產后及時消化內科隨診,通過產科、消化內科及外科醫生正確認識和規范化管理,獲得良好的母兒結局。