知柏地黃湯加減治療陰虛火旺型女童特發性中樞性性早熟的效果觀察

周旦軍,王少偉,孔元梅

(諸暨市中心醫院·浙江 諸暨 311800)(浙江大學附屬第一醫院·浙江 杭州 310000)

特發性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty,ICPP)是真性性早熟中最常見的一種,約占女童性早熟的80%以上,女童在8歲前出現內外生殖器官快速發育及第二性征呈現,還會促使骨骼提前融合,致患兒成年后身材矮小[1-2]。ICPP的西醫治療以提高下丘腦對性激素的負反饋敏感性,從而減少促性腺激素釋放激素及抑制骨骼提前成熟為主,但本病的發病因素尚未完全明確,療效差異大、不良反應多,且長期使用激素藥物,易引起藥物性肥胖[3-4]。近年來,中醫藥因其自身的特色和優勢,在ICPP治療領域越來越受到重視[5]。中醫辨證治療性早熟患兒,其中以陰虛火旺型最為常見[6],中醫治療治以滋陰瀉火為主。知柏地黃湯出自《醫宗金鑒》,是滋陰補腎、清熱瀉火的名方。筆者在西藥治療基礎上內服知柏地黃湯加減治療陰虛火旺型ICPP女童,觀察臨床療效及其對性激素水平、第二性征出現及骨骼增長的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料 該臨床觀察經本院倫理委員會審核批準。選擇2019年7月—2021年7月就診于本院符合納入標準的96例陰虛火旺型ICPP女童患兒作為觀察對象,按隨機數字表法分為對照組和觀察組各48例。對照組患兒年齡3～8 歲,平均(6.58±1.02)歲;骨齡4～10歲,平均(7.56±1.24)歲;Tanner分期Ⅱ 期、Ⅲ 期、Ⅳ 期患兒數分別為30 例、15 例、3 例;病程2～21 個月,平均(12.15±4.56)月。觀察組患兒年齡3.5～8 歲,平均(6.47±0.98)歲;骨齡4.5～10 歲,平均(7.70±1.13)歲;Tanner分期Ⅱ 期、Ⅲ 期、Ⅳ 期患兒數分別為29 例、16 例、3 例;病程3～20 個月,平均(12.34±4.67)月。兩組患兒一般資料無統計學差異(P>0.05),均衡可比。

1.2 納入標準 1)年齡≤8歲女童,符合“中樞性(真性)性早熟診治指南”[7]中相關診斷標準;2)符合“中醫兒科臨床診療指南·性早熟(修訂)”中陰虛火旺型分型標準[8];3)患兒監護人均知情同意。

1.3 排除標準 1)合并佝僂病、軟骨癥、癲癇、先天性腦發育不全、矮小癥等疾病的患兒;2)單純乳房發育、單純早初潮、單純陰毛早現等女童;3)甲狀腺功能減退導致的真性性早熟患兒;4)因腎上腺疾病、腫瘤及外源性攝入含性激素類藥物等原因所引發的假性性早熟的患兒;5)近4 周內使用過激素類藥物的患兒;6)伴心理及情感障礙的患兒;7)合并有嚴重肺、心、腎等功能障礙及顱內或其他內分泌疾病的患兒;8)對本觀察用藥及其成分過敏的患兒;9)臨床資料不全的患兒;10)依從性差的患兒。

2 方法

2.1 治療方法 對照組：給予注射用醋酸曲普瑞林(益普生法國生物技術公司,生產批號：J20190621,規格3.75 mg/支),按體質量50 μg/(kg·次)(單次劑量最大≤3.75 mg),皮下注射,每4周1次,并定期檢測患兒身高、性發育、性激素水平等,按生長速率及性征發育情況調整用藥劑量,日常生活中盡量避免食用其他激素類藥物、食物,積極增強體質和控制體質量。觀察組：在對照組的基礎上給予知柏地黃湯加減治療。湯方組成：生地黃、龜甲(先煎)各12 g,知母、黃柏、山藥、女貞子、牡丹皮、白芍、當歸各9 g,郁金、夏枯草、澤瀉各6 g,隨癥加減,6歲以上女童日1劑,6歲以下女童日1/2劑,水煎煮兩遍,煎得藥液200 mL左右,早晚溫服。兩組患兒均連續治療12個月。

2.2 療效標準 根據參考文獻[9]中“性早熟中醫診療方案(試行)”療效標準對兩組ICPP女童的療效進行判定。

2.3 觀察指標 1)治療前后兩組患兒性激素水平：治療前后分別抽取兩組患兒空腹靜脈血5 mL,離心分離后取上層血清,RIA檢測黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、促卵泡生成素(FSH)水平。2)治療前后兩組患兒第二性征相關指標：治療前后分別用超聲診斷儀檢測兩組患兒乳腺大小、子宮體積、卵巢容積(取左右卵巢容積的平均值)及卵泡最大直徑。3)不良反應。

2.4 統計學方法 通過SPSS22.0統計學軟件處理數據,α=0.05為檢驗水準。

3 結果

3.1 兩組ICPP女童臨床療效比較 見表1。

表1 兩組ICPP女童臨床療效比較[例(%)]

3.2 治療前后兩組ICPP女童性激素水平比較 見表2。

表2 治療前后兩組ICPP女童性激素水平比較

3.3 治療前后兩組ICPP女童第二性征相關指標比較 見表3。

表3 治療前后兩組ICPP女童第二性征相關指標比較

3.4 兩組ICPP女童治療期間不良反應比較 對照組女童發生多汗2 例、頭痛3 例、惡心2 例、體重增加1 例,不良反應率16.7%;觀察組女童發生多汗2 例、惡心2 例,抑郁1 例,不良反應率10.4%;組間差異不顯著(P>0.05)。

4 討論

特發性性早熟是一種常見的兒科生殖內分泌疾病,是指由于下丘腦-垂體-性腺軸功能提前啟動,女童8歲前出現內外生殖器官快速發育及第二性征呈現,但沒有發現其他原發性病變。醋酸曲普瑞林是臨床治療ICPP的常用藥,可有效調節垂體-性腺軸功能,減少性激素的釋放,抑制或延緩性早熟[10];但長期使用可引起骨質丟失,不利于患兒骨骼的正常發育。中醫學認為ICPP的發生主要與肝腎及沖任二脈的功能失調有關?！夺t宗金鑒·調經門》載：“先天天癸始父母,后天精血水谷生,女子二七天癸至,任通沖盛月事行”,性早熟的主要表現之一即為月經先期,中醫學認為其與腎陰虛相火妄動、肝郁化火、脾虛痰凝、沖任損傷有關,陰陽失去相對的平衡,則天癸早至。小兒“稚陰未長”,“肝常有余”“脾常不足,腎常虛”,《景岳全書》言：“腎為陰中之陰,腎主閉藏,肝為陰中之陽,肝主疏泄,二臟俱有相火……”。ICPP患兒或因稟受于父母的陰精先天不足,存在遺傳缺陷,或因家庭環境及外界視聽影響,或因后天盲目進補,亦或服用藥物等情況,陰陽失衡,腎陰未長,陰血無以制火而易妄動,陰虛火旺,虛火內擾,相火妄動,天癸早至,氣結于胸致乳房脹痛,從而引發性早熟[11-14]。正如《沈氏女科輯要箋正》言：“二七經行,七七經止,言其常也,然稟賦不足,行止皆無一定之候”。筆者文中以陰虛火旺型ICPP女童為觀察對象,陰虛火旺型為ICPP的臨床常見證型,并常伴有肝郁化火、或痰濕壅滯等兼證[8,15-17]?；谝陨蠈Υ祟惢純翰∫虿C的分析,中醫治療上筆者認為當滋腎柔肝、清降相火同時兼以涼血、疏肝、化痰、散結,故筆者選用在滋陰降火經典方—知柏地黃湯加減,用于陰虛火旺型ICPP女童的治療。去原方性溫之山茱萸,加龜甲、女貞子、白芍、當歸、郁金、夏枯草。方中知母、黃柏味苦性寒,歸肺、腎經,有滋陰瀉火、退虛熱之功效;生地黃性味甘、苦,性寒,歸心肝腎經,有清熱涼血、養陰生津之功效;女貞子味甘、苦,性涼,歸肝腎經,善滋補肝腎之陰,還有清虛熱的功效;咸寒之龜甲入肝、腎經,善滋陰潛陽,又可益腎強骨;山藥味甘,性平,歸脾、肺、腎經,可益氣養陰、補益脾腎;牡丹皮善清熱涼血,又能活血,使血熱清而不妄行;白芍味苦性寒,主歸肝、膽經,有疏肝、清熱、養血斂陰之功效;當歸滋陰養血、活血調經;郁金味辛、苦,性寒,入肝、膽、心、肺經,其芳香宣達,有行氣解郁、疏肝散結之功效;夏枯草善行肝氣、開肝郁、清肝火,為治療肝火上炎之要藥;茯苓、澤瀉健脾利濕,以助脾運化,澤瀉還可化濁祛痰。

從文中觀察結果可以看出,治療后,對照組與觀察組ICPP女童的血清LH、E2、FSH水平較治療前均有不同程度的降低(均P<0.05),組間比較觀察組ICPP女童的血清LH、E2、FSH水平顯著低于對照組治療后(均P<0.05);治療后,兩組ICPP女童的子宮體積、卵巢體積、乳腺大小、卵泡最大直徑較治療前均顯著縮小(均P<0.05),組間比較觀察組此4 項指標均小于對照組(均P<0.05);觀察組的總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。結果提示,對于陰虛火旺型ICPP女童在西藥曲普瑞林治療的基礎上聯合知柏地黃湯加減內服可更有效地降低ICPP女童的性激素水平,延緩第二性征過早出現,提高臨床療效及用藥安全性。

綜上所述,在西藥治療基礎上聯合知柏地黃湯加減治療陰虛火旺型ICPP女童,可顯著提高臨床療效,更有效地降低患兒性激素水平、抑制第二性征過早出現,值得臨床推廣借鑒。