法布雷病心臟磁共振應用進展

李裕國，趙韌，余永強，侯唯姝，李小虎*

作者單位：1.安徽醫科大學第一附屬醫院醫學影像科，合肥 230022；2.安徽醫科大學第一附屬醫院心血管內科，合肥 230022

0 前言

法布雷?。‵abry disease, FD）是一種溶酶體貯存障礙，由于位于X 染色體（Xq22.1）上的GLA 基因突變導致α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的缺乏，進而導致鞘糖脂，尤其是三己糖?；手迹╣lobotriaosylceramide, GL-3）在全身不同類型細胞中積累，GL-3 及其衍生物的積累會導致多系統疾病，主要累及腎臟、心臟和神經系統[1-2]。目前FD確切的患病率尚不明確，最新的國內研究[3-4]表明，FD在普通人群中預估患病率為1/100 000。按臨床表現分為經典型和遲發型[5]，經典型多于兒童期發病，臨床表現較為復雜，可累及周圍神經、面部、皮膚、眼部、腎臟、心臟、中樞神經系統、呼吸系統等多個器官及系統。而遲發型多以成年后發病為主，主要是心臟、腎臟受累表現[6-9]。資料顯示目前國內診斷為FD的患者中66.1%男性患者為經典型，75.0%女性患者為遲發型[10-12]。FD 患者的心臟受累表現為進行性左室壁增厚（肥大）和瘢痕（纖維化）[2]。由于心力衰竭和危及生命的室性心律失常，心臟病是FD 患者發病和死亡的最常見原因[3]。

因為其所具有的罕見性、遺傳性及多系統受累性，所以對FD 的早發現、早診斷、早治療變得極為重要[13-15]。目前，FD 與肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy, HCM）等其他左心室肥厚（left ventricular hypertrophy, LVH）病因的鑒別仍然是臨床面臨的挑戰[16-18]，將FD 誤診為HCM 對患者的影響較為嚴重，因為FD 患者需要盡早的酶替代治療（enzyme replacement therapy, ERT）以延緩疾病進展[16,19]。心臟磁共振（cardiac magnetic resonance,CMR）的各種成像序列可以完成對心臟功能、結構、組織的全面檢查，并且具有較高的軟組織分辨力和較好的可重復性等優勢，是正確診斷FD、對FD進行風險分層和預后評估，以及區分FD 和其他肥厚型心肌病的重要工具[20]。同時CMR 能夠檢測心臟組織在疾病早期的變化，在FD 的早期治療和治療效果監測中能夠發揮重要作用[21-22]。鑒于CMR 對疑似FD 患者診斷及確診FD 患者預后評估的重要性，為普及CMR 在臨床工作中的應用，本文就CMR各項臨床常用技術以及新技術在FD早期診斷中的價值和指導治療的意義等方面的研究進展綜述如下。

1 FD心臟病變的病理基礎及傳統診斷方法

心臟受累是限制FD 患者生活質量、造成FD 患者死亡的首要原因。FD 心臟受累的表現包括心室肥厚和纖維化、瓣膜增厚或反流、心力衰竭、心絞痛、心律失常及心源性猝死等。GL-3 貯積于心肌細胞內可導致LVH 和舒張功能障礙，貯積于心肌血管內皮細胞和平滑肌細胞內可導致血管結構異常、心肌缺血，貯積于傳導系統內可導致房室傳導及室內傳導功能異常、心房顫動及室性心律失常。除機械占位效應外，GL-3 貯積可進一步激活下游信號通路，引發肌原纖維溶解、慢性炎癥和自身免疫反應等功能受損。

心電圖異常是FD最早的表現之一，PR間期縮短、復極化異常和左心室電壓異常是其典型征象，且可早于心臟整體結構異常出現[3]。然而，僅憑上述非特異性的心電圖改變診斷FD并不準確。心臟超聲是臨床識別LVH 最常用的檢查手段，右心室肥厚（right ventricular hypertrophy, RVH）是FD 心臟受累的常見特征之一，乳頭肌肥大是其較為特異的表現。但心臟超聲在測量心室質量、心室容積等參數方面精確度不高，且無法早期反映心肌的組織學特征。與心電圖和心臟超聲相比，CMR 在測量射血分數及心室容積等方面具有高度的準確性和可重復性，在心臟解剖和結構評估上具有不可取代的優勢，此外，使用心肌應變分析、延遲強化（late gadolinium enhancement, LGE）以及初始T1 mapping 和細胞外體積（extra-cellular volume, ECV）測量等對組織定量評估，可以檢測出大多數具有輕度或亞臨床心臟表型的基因型陽性患者。這都表明CMR 是評估無癥狀FD 患者以及檢測GL-3 在心肌、微血管、傳導系統和瓣膜的亞臨床沉積的一種具有獨特價值的診斷工具。然而，由于設備要求、檢查時間長、依賴患者配合等因素，CMR 圖像相較于超聲心動圖等傳統診斷方式獲得圖像的難度更大；而且設備兼容性問題以及偽影的存在也會限制圖像的準確評估，這都給技術人員和診斷醫師帶來了極大的挑戰。

2 CMR在FD中應用的研究進展

2.1 CMR相關技術在FD診斷及鑒別診斷中的應用

2.1.1 CMR電影圖像

CMR 的電影序列顯示出FD 患者心臟形態和功能異常主要包括LVH、乳頭肌增厚、RVH，以及（終末期）收縮功能障礙[23]。HANNEMAN等[24]報告了90例FD患者的心臟MRI 表現，發現其中40%的患者有LVH。然而，臨床上更常見的肥厚型心肌病也有類似的表現，在KARUR 等[25]的研究中，FD 和HCM 患者的LVH、右室肥厚及LGE 的存在均無顯著差異。在FD 和HCM 的LVH 的表現特點上，徐楊飛等[11]在最近的研究發現，FD 患者的左心室增厚多表現為左心室壁對稱性或大致對稱性增厚（8例中的5例），HCM患者的LVH多表現為非對稱性室間隔增厚為主（16 例中的14 例），左心室對稱性增厚很少見。然而，僅憑解剖結構的差異鑒別FD與HCM仍存在困難，需要更多的成像序列進一步鑒別診斷[12]。

2.1.2 LGE

FD 患者的LGE 成像常表現為左室基底部近下壁側壁心肌中層或心外膜下的信號變化，這可能是由于左心室壁應力不均勻、微血管功能障礙或慢性心肌炎癥所致[26]。病程初期兒童和青年FD 患者心室壁厚度正常，但逐漸在肌細胞中積累鞘脂，心肌T1值隨之減少。隨著神經鞘脂積累增多，心肌細胞出現炎癥變化和反應性肥厚，此時患者的心臟MRI上會出現原因未知的LVH和心肌纖維化[27-29]。當纖維化發生時，LGE 通常局限于左心室基底和基底部近下壁側壁，位于心肌中層或者心外膜下[29]。在HANNEMAN等[24]的研究中，85例FD患者中35例出現LGE，并且其中31例位于基底下側壁。MOONEN等[28]對一組不明原因的LGE患者進行了基因測序檢測，80名患者中2名FD基因檢測為陽性，在這兩例中，LGE在CMR上的分布都是在基底下間隔壁及下外側壁，值得注意的是，這兩例患者均有嚴重的局部LVH，而且這兩名患者都曾接受心臟MRI 檢查，結果均為HCM可能。此外，NOJIRI等[29]的研究中發現，與LGE陰性患者相比，LGE陽性患者年齡更大、有更高的左心室重量指數、更高的腦鈉肽水平和更高的NYHA（New York Heart Association）心功能等級，這可能與神經鞘脂逐漸累積惡化有關。HANNEMAN 等的研究中，LVH 和LGE 是調整分析中復合終點的獨立預測因素，其中廣泛性LGE 的患者風險最高（HR：12；95%CI：2.0～67.0；P=0.006）。上述研究表明，LGE不僅是FD心臟病變診斷的重要組織學表征而且是預測FD 心血管不良事件的重要指標，其獨立且遞增的預后價值超過了LVH 和部分臨床參數[25,30]。在FD 進展的終末期，LGE 和/或纖維化擴展到鄰近的心臟區域，心肌肥厚可能演變為心肌壁變薄和心功能的惡化。這些研究都表明LGE是FD的危險因素。

2.1.3 T1 mapping成像及ECV測定

CMR 已成為評估心肌活力和檢測急性心肌水腫的無創工具，其中心臟T1 mapping 成像技術進一步擴展了心血管磁共振反映心肌病理化的能力[31-34]。通過量化縱向T1弛豫時間生成的偽彩圖能夠直觀反映心肌細微的病理變化，同時，心肌的定量初始T1值在纖維化、水腫和淀粉樣蛋白的心肌較高，而在鐵過載和局灶性脂肪浸潤的心肌中較低。初始T1值的降低在正常壁厚的患者中可以檢測到，在LVH的患者中更嚴重，這表明T1 mapping 也可用于疾病早期階段的診斷[35]。在KARUR等[25]的研究中，30例FD患者的左室間隔、左室總體及右室平均初始T1 值均較HCM 患者組減低；是否接受ERT 及不同性別的FD 患者的初始T1 值并無顯著差異；同時FD 患者的右心室初始T1值高于左室間隔及左室總體的初始T1值。該研究還顯示，在可疑FD 患者中，由于左室間隔初始T1 值更好辨別、易于測量、相對右室初始T1值具有更好的可重復性等，推薦測量左室間隔初始T1 值。初始T1 值隨疾病進展和鞘脂積累而改變[32,36-37]。纖維化發生后由于鞘脂沉積和纖維化在同一區域的存在，CMR可能顯示T1值正常，但整個心肌仍然存在一定的不均勻性，其中左室間隔初始T1值大多保持減低，而側壁初始T1 值較高[25]。上述一系列研究表明，初始T1 值減低是顯示心肌內鞘脂積累的重要指標。相較于LGE，T1 mapping成像克服了釓造影劑對于終末期腎病患者的局限性；而且當心肌均勻、彌漫性受累時，T1 mapping成像的診斷準確性優于LGE。

2.1.4 T2 加權成像、T2 mapping 成像及T2*mapping成像

T2加權成像及T2 mapping成像是全面評估整體心肌炎癥的重要工具，在疾病早期階段的作用尤為明顯。在PIERONI 等[38]的研究中，FD的心肌水腫多發生在基底部前室間隔（70%），少數發生在前外側壁。另一方面，PERRY等[39]檢測到基底部下外側壁的T2信號升高，且T2 值與肌鈣蛋白水平之間存在相關性。這些研究也說明了FD相關心臟病變是一種炎癥性和浸潤性心肌病。

T2*mapping技術主要應用于心肌鐵沉著相關性疾病、缺血再灌注出血。由于鐵過載亦可導致心肌T1 值的減低，SADO 等[33]對8 例T1 值減低的FD 患者進行了T2*mapping 成像，結果所有患者均未發現心肌鐵沉著（T2*＞20 ms）。因此T2*mapping成像能夠起到鑒別診斷的作用，對于臨床表現不明確的T1 值減低患者，可以進行T2*mapping成像以明確診斷。

2.1.5 CMR應變成像

心肌應變，是指心肌收縮而導致心肌的形變，心肌應變異常的出現可早于射血分數的變化和室壁運動異常的產生[40]。CMR 特征追蹤（cardiac magnetic resonance feature tracking, CMR-FT）技術近年來逐漸運用于臨床，可依賴常規電影序列評估心肌應變。MATHUR 等[41]通過分析心肌應變測試了CMR 檢測疾病早期心臟受累的能力，研究發現從基底到心尖的周向應變率的減低可能是早期心臟受累的標志，且其獨立性和增量值超過了初始T1值，而FD患者的整體縱向應變、整體周向應變和基底到心尖的縱向應變與對照組無顯著差異。因此，整體應變的變化可能是心臟受累相對較晚的征象[42-43]，且通常意味著未來更高的心血管事件的發生率[44]。BERNARDINI 等[45]對45 例FD患者進行左房功能損傷的評估，發現左心房的總體應變下降，而且應變受損隨FD的心室特征改變及其心外表現的進展而加重，說明左心房總體應變可能作為FD早期心臟受累的潛在指標，有助于FD在發現LVH前的診斷。因此心肌應變可以更準確反映心室及心房功能改變，有助于心臟受累的早期發現[46-47]。

2.1.6 CMR灌注成像

導致FD不良結局的關鍵過程包括心肌的鞘脂累積，心肌肥大、炎癥和纖維化等，都可以通過多參數心血管磁共振進行量化[48-49]。CHIMENTI 等[50]發現，心絞痛和FD患者有明顯的灌注缺損、冠脈慢血流、壁內動脈狹窄，并伴有心肌纖維化。這種小血管疾病不僅可能導致癥狀限制，而且可能導致進行性心肌功能障礙。心血管磁共振灌注成像可以更快速的進行灌注的定量分析，還可以進一步對微血管功能障礙的評估。KNOTT 等[51]發現在FD 疾病的早期階段即可出現心肌血流（myocardial blood flow, MBF）的減少，并與損傷的嚴重程度相關。FD 患者心肌灌注，特別是心內膜下的灌注較正常對照組降低。此外，FD患者的整體負荷MBF和存在LVH受試者的MBF均顯著降低，且有胸痛和呼吸困難等癥狀的FD 患者的負荷MBF 要低于無癥狀受試者，這可能是由于微血管功能障礙導致的。這一結果與心肌微血管結構的變化有關，平滑肌細胞增生和內膜纖維化增加導致了動脈管腔狹窄，受損血管周圍也伴發心肌纖維化，從而導致灌注參數減低。灌注參數可作為FD的早期疾病標志物[52]，而且在鞘脂積累的早期階段，MBF 比初始T1值的降低更敏感，有助于評估ERT的療效[53]。

2.2 CMR在FD的診斷分級和治療監測中的作用

FD 心肌損傷是一種可逆轉的浸潤性心臟病變，早期診斷并給予充分治療時可能會使心肌功能逆轉，改善患者預后。CMR 應變成像和灌注成像均具有FD 心臟病變早期診斷的優勢，有助于患者治療方法的及時選擇和預后改善。ERT 首次為解決FD 潛在的酶缺乏問題提供了機會，是治療FD 的特異性方法。FD 患者往往需要每兩周進行一次ERT 以減緩疾病進展[2]。雖然目前尚未有通過T1 mapping 分級診療FD以及評估FD 治療效果的臨床研究，但由于初始T1 值能夠反映心肌脂質沉積，因此通過受試者初始T1 值改變來評估疾病進展程度以及治療效果在理論上是可行的。因而，在未來的研究中，使用T1 mapping進行FD疾病分級和效果監測十分具有潛力。

3 總結與展望

當出現不明原因的向心性、非阻塞性LVH 時，應考慮FD 的可能性，CMR 是評估FD 心肌受累的主要方法，在FD 的診斷及預后評估中發揮重要的作用。T1 mapping 技術在FD的診斷中具有重要價值[14]，心肌內鞘脂積累引起的初始T1 值減低是FD 的一個獨特的診斷特征，能夠區分FD 與其他高血壓性心肌病、HCM等具有LVH 表現的心肌疾病。應變成像及灌注成像為FD 提供了早于LVH 的指標，有助于更早期的診斷，而LGE已被證明是最重要的預后指標。然而，目前還沒有公認的FD 臨床風險模型，未來應進行前瞻性多中心研究，以將LGE 納入臨床風險預測模型，并指導臨床治療決策。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：李小虎設計本綜述的框架，對磁共振診斷內容進行了修改，獲得了國家自然科學基金的資助；李裕國起草和撰寫稿件，獲取、整理、分析本研究的文獻；趙韌、余永強、侯唯姝分析本研究的文獻，對稿件磁共振技術及診斷部分內容進行了修改。全體作者都同意最后的修改稿發表，都同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。