胰高血糖素樣肽-1受體激動劑治療肥胖性心肌病作用機制的研究進展

高姍，胡亭亭，周新麗

1 山東第一醫科大學附屬省立醫院內分泌代謝病科，山東濟南 250021；2 山東省糖尿病與代謝疾病臨床醫學研究中心 山東省內分泌與脂代謝重點實驗室 山東省內分泌與代謝疾病防治工程實驗室，山東濟南 250021

我國對于肥胖的診斷標準為BMI≥28 kg/m2［1］，隨著人們生活水平的提高，肥胖人口占比不斷增加，發病人群趨于年輕化。肥胖是心血管疾病的重要獨立危險因素，可顯著增加心血管疾病的風險。長期肥胖不僅可引起心臟功能紊亂，還可能發展為肥胖性心肌病，嚴重者甚至可導致心力衰竭。GLP-1 受體激動劑（GLP-1 RA）作為治療肥胖的手段，能夠為患者帶來多方面的益處。其不僅能夠延緩胃排空、抑制食欲，而且根據多項關于肥胖人群的研究顯示，GLP-1 RA 還能夠影響心臟代謝危險因素，從而降低發生心血管事件的風險［2-4］。因此，GLP-1 RA治療肥胖性心肌病的研究逐漸成為當前肥胖性心肌病研究的熱點。本文結合國內外最新研究，從機制出發探討GLP-1 RA對肥胖性心肌病的影響并進行綜述，旨在為肥胖性心肌病的治療提供堅實的理論依據，為臨床實踐提供科學指導。

1 肥胖性心肌病概述

肥胖性心肌病是由肥胖引起的心臟結構、功能和代謝異常所致［5］，并且不能用糖尿病、高血壓、冠狀動脈疾病或其他病因解釋的心肌疾?。?］。其診斷具有復雜性，是與肥胖相關的直接和間接的病理生理因素相互作用的結果，其中炎癥介導的心肌病發揮直接作用，而肥胖誘導的高血壓、糖尿病和冠狀動脈疾病則導致心肌病的間接發展［7］。在臨床檢查方面，缺乏敏感性和特異性的診斷工具來檢測肥胖個體心肌病的存在。超聲心動圖被視為肥胖個體心肌評估的基石，是評估左心室最為常用的方法。而且，放射性核素心室造影、CT 和MRI 的應用也逐漸增多［6］。肥胖性心肌病的治療主要著重于采取綜合性的生活方式干預措施，包括健康飲食和適度的體力活動，以達到實現體質量減輕的目的［7］。研究表明，當體質量減輕超過20%時，可以觀察到顯著的左心室形態、質量和舒張功能的改善［6］。藥物治療方面，GLP-1 類似物和GIP/GLP-1 同源物被認為是肥胖性心肌病的主要候選物［8］，在疾病發展后期引起心力衰竭時，治療藥物還包括利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、洋地黃和β受體阻滯劑［6］。值得注意的是，與肥胖相關的合并癥，包括睡眠障礙、高血壓和糖尿病等，使肥胖性心肌病患者的治療變得更加復雜化，針對每種合并癥應當采取不同的治療措施。盡管早期診斷并及時實施干預措施可以在一定程度上改善肥胖患者的心臟功能，但肥胖患者的心血管死亡風險仍然很高，需要引起重視。因此，進一步深入探索肥胖性心肌病的機制至關重要，并將推動新的治療藥物的開發。

2 GLP-RA治療肥胖性心肌病的作用機制

2.1 減重 減重是超重或肥胖患者心血管疾病一級預防的關鍵策略。GLP-1 RA 的重要作用之一是減重，其中利拉魯肽已被批準用于治療肥胖癥。最新研究顯示，皮下注射2.4 mg 司美格魯肽在減輕體質量方面相較其他GLP-1 RA 更為優越［9］。GLP-1 RA主要通過激活神經通路來發揮作用，包括減少食欲和饑餓感、延緩食物從胃中釋放以及增加進食后的飽腹感，從而達到減輕體質量的效果。在中樞神經系統中，GLP-1 受體（GLP-1 R）位于下丘腦。小鼠模型的研究顯示，利拉魯肽可以直接刺激弓形核內的阿片促黑色素原/可卡因—安他非明轉錄調節肽神經元［10］，其中阿片促黑色素原通過釋放阿黑皮素原的剪切產物促黑激素，減少食物攝入并增加能量消耗［11］。此外，瞬時受體電位經典亞家族成員5 亞基和腺嘌呤核苷三磷酸敏感性鉀通道在利拉魯肽的作用下，促使突觸前γ-氨基丁酸的活性增加［11］，從而間接抑制了神經肽Y/刺鼠相關蛋白神經元的活性。這一過程能夠增強飽腹感并減少饑餓感［10］。另外，尾部腦干是介導GLP-1 RA厭食作用的關鍵區域之一。在該區域，膽囊收縮素后區/孤立束神經元通過下丘腦室旁核或后腦臂旁核等多個投射路徑實現降低食欲的目標［12］。GLP-1 RA 通過影響中樞神經系統的食欲和飽腹感調控，為患者提供了更為持久和系統性的體質量管理效果。研究表明，體質量減輕5%可以顯著改善心臟代謝危險因素，包括降低收縮壓和血漿甘油三酯水平，同時增加多器官胰島素敏感性和β 細胞功能［10］。在臨床試驗中，GLP-1 RA表現出良好的耐受性，因此成為長期控制體質量和減輕患者出現嚴重健康風險的可靠選擇。GLP-1 RA通過其調節體質量和改善代謝的特性，為肥胖性心肌病的綜合治療提供了有前景的方案。這一結果不僅強調了GLP-1 RA 在心血管健康管理中的潛在作用，而且為其在長期治療中的應用奠定了可靠的科學基礎。

2.2 抗氧化應激 在氧化應激的背景下，肥胖者由于輔因子（四氫生物蝶呤）的氧化而減少了血管擴張劑（如一氧化氮）的產生，導致一氧化氮的生物利用度降低，從而引發內皮功能障礙并損傷心肌細胞。此外，肥胖者心肌細胞內游離脂肪酸水平升高，加劇了脂肪酸的氧化過程，并持續干擾代謝平衡，從而促進氧化應激。在這一背景下，GLP-1 RA 展現出顯著的抗氧化特性，在改善丙二醛、C-反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、脂聯素、超氧化物歧化酶和腦鈉肽前體等與氧化應激相關的有機化合物方面表現顯著［13-14］，其通過減弱內皮一氧化氮合酶、s-谷硫基轉移酶（內皮一氧化氮合酶解偶聯指標）以及增加一氧化氮生物利用度來防止氧化應激［13］。通過調節氧化還原平衡，GLP-1 RA 有助于降低氧化應激對心臟和血管系統的不良影響。GLP-1 RA 在肥胖性心肌病的治療中具有重要價值，因為抗氧化應激作用不僅有助于保護心臟細胞免受氧化損傷，還可能改善血管功能，減輕心血管疾病的發生風險。

肥胖者的心肌中，氧化應激的含氧代謝產物明顯升高，這一現象主要與線粒體功能障礙有關?，F有的研究揭示了線粒體功能障礙的多個方面，其中包括ATP 產生不足、線粒體動力學失調、活性代謝積聚以及線粒體自噬能力下降等，這些都在肥胖性心肌病的發生過程中起著獨特的作用。WU 等［15］認為，利拉魯肽能直接結合GLP-1 R，進而上調與線粒體健康相關的各種細胞內途徑。這些途徑不僅包括刺激線粒體融合和增加線粒體活性，還涉及到作為低密度脂蛋白受體-1和心肌細胞線粒體內活性氧之間的介質，調控低密度脂蛋白受體-1的活性，使低密度脂蛋白受體-1 凝集素樣氧化，減弱線粒體中的活性氧并減少氧化應激［16］。這一過程可以在一定程度上緩解線粒體功能障礙，但并未改變肥胖者心肌中線粒體標志物的表達水平。另外，在肥胖者的心肌細胞中，線粒體活性氧可以激活核轉錄因子-κB 信號通路，進而使蛋白激酶C-α水平升高，進一步加重氧化應激。然而，GLP-1 RA 可以通過抑制蛋白激酶C-α的產生和核轉錄因子-κB信號傳導，同時激活抗氧化基因（如核轉錄因子紅系2 相關因子2）以及上調保護性抗氧化酶（如超氧化物歧化酶和過氧化氫酶），從而防止心肌細胞的氧化損傷［17］。盡管已有研究揭示了GLP-1 RA 在肥胖患者心肌中氧化應激的作用機制，但直接證據仍然較少。因此，需要進一步的實驗和研究來闡明GLP-1 RA 在肥胖者心肌氧化應激中的確切作用。

2.3 抑制炎癥 肥胖者脂肪細胞增大，導致缺氧和活性氧的產生，從而引發心肌慢性炎癥。其特征是巨噬細胞過度活化和M1 型巨噬細胞極化加速［18］。M1 型巨噬細胞主要依賴糖酵解代謝途徑，而M2 型巨噬細胞則主要依靠三羧酸循環和氧化磷酸化代謝途徑。促炎性M1 表型與抗炎性M2 表型之間的極化失衡，會進一步促進心肌過度炎癥和損傷。巨噬細胞釋放促炎細胞因子（如腫瘤壞死因子-α、白介素-1β 和白介素-6），激活絲裂原活化蛋白激酶和核轉錄因子-κB 信號通路，并抑制鄰近心肌細胞中的絲氨酸/蘇氨酸激酶—雷帕霉素靶蛋白通路，破壞M1/M2穩態，擾亂了M1/M2穩態平衡并加劇了心肌內的炎性反應［19］。肥胖小鼠在缺氧條件下，低氧誘導因子-1α 的近端啟動子與197/188 堿基對處一個核轉錄因子-κB 結合位點相結合，增加核轉錄因子-κB 的活性，并增強炎癥反應［18］。

GLP-1 RA 通過調節活性氧和氧化低密度脂蛋白介導的巨噬細胞表型分化來影響它們的功能。在這一過程中，GLP-1 RA 促使巨噬細胞向抗炎模式（即M2 型）轉變，使M1/M2 巨噬細胞達到平衡，并抑制了相關的炎性細胞因子表達，包括單核細胞化學引誘蛋白-1 和腫瘤壞死因子-α［20］，可能通過干預炎癥信號通路，減輕巨噬細胞釋放的促炎細胞因子，有助于恢復炎癥平衡。多項針對肥胖大鼠進行的實驗顯示，GLP-1 RA 不僅能夠抑制血管黏附分子及內皮黏附分子引起的炎癥級聯反應，減少動脈粥樣硬化細胞因子以及單核細胞對內皮細胞的黏附、核轉錄因子-κB 和晚期糖基化終末產物受體活化等多方面基因表達水平，而且還能激活環磷酸腺苷依賴性蛋白激酶和腺苷酸依賴性蛋白激酶兩種重要信號通路。在內皮屏障以及單核趨向上，GLP-1 RA 具有顯著的消除或減輕作用。此外，利拉魯肽還可抑制早期炎癥級聯白介素-1β 的產生水平，通過標志物（如CD68蛋白表達和CD細胞密度切片）的觀察發現，其還顯著抑制了心肌中的巨噬細胞浸潤［21］，從而減輕了炎癥反應。炎癥反應對心肌健康有潛在威脅，GLP-1 RA 通過其抗炎機制不僅改善了動脈粥樣硬化的進程，而且有助于緩解內皮功能障礙。這一抗炎效應為GLP-1 RA 在治療肥胖性心肌病中的應用提供了有力的理論支持。

2.4 改善微循環 心肌微血管系統在心肌供血中發揮關鍵作用，包括輸送氧氣、營養及激素，以及調節組織灌注，從而調控心肌功能。研究表明，肥胖顯著增加了發生微血管功能障礙的風險，其病理生理學基礎與內皮功能障礙有關，導致了腎素—血管緊張素—醛固酮系統（RAAS）失調以及脂肪細胞釋放游離脂肪酸與瘦素相關的腎上腺素增加，進一步刺激交感神經活性。同時，一氧化氮途徑和內皮素-1系統之間存在不平衡現象，導致內皮依賴性血管舒張損害，內皮細胞釋放強有力的血管收縮因子如內皮素-1，從而引發微血管狹窄［22］。這一過程進一步加重心肌損害，同時增加了肥胖者患心肌病的風險。在肥胖的受試者中，急性輸注GLP-1 能夠促使心肌微血管血流量增加高達40%［24］，從而有效地改善肥胖狀態下心肌的健康狀況。這一積極效應的實現，有賴于GLP-1對心肌灌注的促進作用，它使得心肌能夠得到更多的血液供應，進而維護了心肌的健康。GLP-1 RA 具有引起微血管系統舒張的作用，能夠增加心肌內皮細胞交換表面積，有效輸送氧氣、激素（如胰島素、胰高血糖素等）和營養物質至心肌細胞［23］，以提高組織灌注。此外，GLP-1 RA 還能引起導管動脈的擴張，增加組織總血流量。在肥胖大鼠進行的動物實驗中，SUKUMARAN 等［21］通過蛋白質印跡檢測方法觀察到，利拉魯肽不僅減少了亞硝化應激和內皮素-1 的產生，還增加磷酸化和硝酸鹽生成。這一效應改善了小動脈擴張情況，提高了血管內皮生長因子蛋白水平，促進了心血管新生并激活內皮一氧化氮合酶，通過降低內皮素-1 蛋白含量以預防微血管中一氧化氮水平的下降，提高了一氧化氮的生物利用度，從而舒張微血管并增加微循環血流量。肥胖者的微血管灌注顯著改善，對全身各器官的健康及功能具有至關重要的影響。通過促進微血管灌注，GLP-1 RA 可能有助于改善心肌的氧氣和營養供應，從而對肥胖性心肌病的防治產生積極影響。

2.5 抗纖維化 心肌纖維化是心室重塑的主要表現，其特征在于心肌內成纖維細胞過度合成細胞外基質成分（ECM），尤其是膠原蛋白。肥胖者的心肌ECM 產生顯著增加，促進了間質膠原在心肌中的沉積［24］。多種機制協同作用，如RAAS 活性增強、交感神經系統過度激活、全身炎癥和缺氧、利鈉肽水平降低、高胰島素血癥和高蛋白血癥等，共同促進了心肌纖維化的形成［25］。其中，RASS的主要生物活性肽產物是血管緊張素Ⅱ，通過激活血管緊張素Ⅱ中1 型和2 型受體，誘導或消除心肌纖維化反應。血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ受體相互作用，誘導間質膠原沉積并引發心肌纖維化。

在一項隨機對照試驗中，AHMAD 等［26］對61 例2型糖尿病和肥胖成人進行了為期26周的利拉魯肽治療，發現了循環濃度更高的血管內皮生長因子和基質細胞衍生因子-1α，證實GLP-1 RA 有利于改善心室重塑。GLP-1 RA 對心肌纖維化的影響是多方面的，主要通過抑制RASS 活性來減輕ECM 異常重構，從而改善心肌結構［27］。利拉魯肽通過拮抗1 型受體和刺激2型受體的雙重作用，在下調1型受體表達和上調2型受體表達方面發揮作用。同時還能抑制血管緊張素Ⅱ/一氧化氮X4/活性氧的級聯反應等相關信號通路，減弱尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、細胞黏附分子-1 和單核細胞趨化蛋白-1 的表達，增強內皮一氧化氮合酶的表達［24］，這一作用抑制了肌成纖維細胞的增殖，減少了轉化生長因子-β1 介導的膠原沉積［13］，在改善心肌功能和防止結構異常變異方面發揮作用。最近的研究顯示，GLP-1 RA 通過其抗炎特性對心臟纖維化具有抑制作用，包括改善氧化應激、抑制巨噬細胞活化、阻斷內皮向間充質轉化以及調節血管緊張素Ⅱ系統［27］。在心肌纖維化模型中，GLP-1 RA 通過降低促炎趨化因子如核轉錄因子-κB 的信號傳導、減少心肌成纖維細胞中活性氧水平、下調細胞黏附分子1和血管細胞黏附分子1的激活，并調節基質金屬蛋白酶和金屬蛋白酶組織抑制劑的表達，減少ECM 蛋白沉積［27］，這一機制改善了心肌舒張功能、增加心肌供血量，并緩解了心臟重塑，對于改善心肌纖維化方面發揮了顯著作用。盡管GLP-1 RA 在心肌保護中的潛在機制尚未完全闡明，其他抗纖維化機制仍需進一步證實。

3 未來與展望

GLP-1 RA 在保護心肌細胞方面展現出多種效應，包括減少氧化應激和炎癥反應、改善線粒體功能以及抑制纖維化等，同時還能延緩動脈粥樣硬化進程。過去的研究支持進一步在臨床上探索GLP-1 RA在肥胖誘導的心血管疾病中的潛在治療作用，并有望提供更多證據，支持其對肥胖者心血管系統的積極效果并降低相關病死率。雖然需要更多的研究來明確GLP-1 RA 在無2 型糖尿病人群中對體質量減輕和心血管益處的影響，但這些藥物為超重或肥胖患者提供了一種治療選擇，特別是在心血管疾病高風險患者中。如果研究證實GLP-1 RA 能有效降低肥胖患者心血管疾病的發病風險，無論其2 型糖尿病狀況如何，將為新的治療模式奠定基礎［4］。盡管GLP-1 RA已廣泛用于臨床治療，但對肥胖性心肌病的基礎研究仍匱乏，需要更多的研究來深入探索和驗證其具體的作用機制?？傮w而言，GLP-1 RA 在預防與治療肥胖性心肌病的過程中展現出很高的潛力和廣泛的前景，有望在未來的治療中涵蓋更廣泛的肥胖相關疾病。

利益沖突聲明所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明高姍：選題和文章撰寫；胡亭亭：文獻查閱及整理；周新麗：論文審查確定和修改論文