老年患者術后譫妄術前預測的研究進展

高升潤，李雨衡，李蕓，李克忠，鄭紀德，李琰

1 解放軍第九六〇醫院麻醉科，山東濟南 250031；2 山東第一醫科大學附屬省立醫院疼痛科，山東濟南 250012；3 山東省公共衛生臨床中心麻醉與圍手術期醫學中心，山東濟南 250013

術后譫妄（POD）是手術后常見嚴重并發癥，老年人居多，以急性注意力和認知障礙為主要表現，其病因不明，可致住院時間延長、圍術期病死率增加、永久性認知障礙。研究表明，多達40%發生POD 的老年患者可被預防，但早期預測及干預措施的不足可造成其病程進展甚至導致嚴重后果［1］。術前及時篩查POD 高危人群，盡早發現并及時進行干預對逆轉或減少POD 發生至關重要［2-3］。得益于完善的培訓和教育體系，我國麻醉醫師對POD 重要性認識較為充分，但在圍術期POD 的預防與治療方面仍然缺少明確的工作方案或行動準則［4］。麻醉醫師應加強對POD 預測方面的了解。近年來，大量研究從相關評估篩查量表、現病史、生物標志物、影像學、神經電生理、大數據等方面對POD 的早期預測進行探索，現對其相關研究成果進行綜述，以期為臨床提供參考。

1 評估篩查量表

臨床評估老年患者POD 的最常用工具為意識模糊評估法（CAM）和ICU 意識模糊評估法（CAMICU）。CAM 可應用于ICU、急診等環境，已被證實是最有效的譫妄床旁診斷工具［5-6］。其主要從發病急劇和精神狀態波動、注意力集中難度、思維混亂程度、意識水平改變等維度判斷譫妄發生。符合前兩條，并至少滿足后兩條中的1 條即可診斷譫妄。長期認知功能障礙與POD 風險呈顯著正相關［7］，可于術前使用簡易精神狀態量表（MMSE）和簡易認知量表（Mini-Cog）等工具篩查存在認知功能障礙的POD高?；颊?。MENZENBACH 等［8］根據術前常規數據如年齡、性別、體質量指數、ASA 分級、心臟危險指數、紐約心功能分級、代謝當量及手術風險等級和術前實驗室檢查數據等，建立并驗證術前預測POD 適度評分，發現該評分在單獨驗證隊列中具備良好預測價值，但用于POD 普篩需進一步驗證。VACAS等［9］創建了POD 風險分層評分列線圖，該工具在臨床上易于使用，具有潛在準確識別POD 高危人群的實用價值。老年患者發生POD 的風險與抗膽堿能藥物（DAP）暴露相關，臨床上可以通過抗膽堿能風險量表（ARS）、抗膽堿能負荷評分（ABS）、抗膽堿能藥物量表（ADS）等篩查POD 高危人群。ARS 包括49個DAP，從0（無或較低的抗膽堿能活性）評估到3（最高的抗膽堿能活性），可以衡量藥物的抗膽堿能特性；ABS 包括56 個不同亞組的DAP，可以統計DAP 總和；ADS 量表對300 余種藥物抗膽堿能活性進行了分類，賦分同ARS，它可以確定每個長期藥物的水平及總結患者每種藥物分數。HERRMANN等［10］研究證實，ARS 或ABS 測量的術前DAP 暴露與接受擇期手術的老年患者的POD 獨立相關。ARS中每增加一個點，發生POD的風險就會增加1.5倍。應用ABS 標準，每增加一個DAP，POD 的發生風險就會增加2.7倍。該研究首次使用ABS探索DAP對POD 的影響，發現與ARS 組相比，ABS 組發生POD的概率明顯高于ARS 組。若患者服用ABS 所列56種藥物中的一種，譫妄的發生率會高出2.7倍以上；接受一種或兩種DAP，發生POD 風險從21.7%增加到42.3%。另有研究證實，ADS 可用于預測老年腫瘤患者POD 發生風險［11］。術前評估篩查量表在譫妄診斷及預測中的價值毋庸置疑，但其準確應用對操作人員專業要求較高，限制其在臨床廣泛應用。

2 現病史

POD 可發生于各年齡段，老年患者發生率較高，應關注其既往病史及持續用藥情況，以期能夠早發現POD 高?；颊?。有譫妄發病史、存在認知功能障礙及抑郁狀態等老年患者應視為高危人群［12-13］。除高齡、顱內病變、焦慮、疼痛、睡眠障礙等，惡性腫瘤也被認為是譫妄發生的獨立危險因素［14］。另有研究指出，非心血管手術患者的術前虛弱與POD 發生密切相關，握力也可作為結直腸癌手術患者發生POD 的預測指標［15］。術前腦卒中及非苯二氮?類催眠藥物使用史、低鈉血癥等是老年患者脊柱外科手術POD 的高危因素［16］。DAP、阿片類藥物（特別是哌替啶）、苯二氮?類藥物、抗組胺藥（尤其是苯海拉明）和多藥治療可能引發譫妄［17］。左氧氟沙星可導致嚴重神經系統并發癥，術前使用史是POD 的高危因素［18］。了解患者現病史及既往史可簡單篩選POD 高危人群。進一步結合大數據及計算機技術，開發出簡單有效的預測工具應當是下一步研究的重點。

3 生物標志物

POD 的疾病表現各異，缺乏標準化檢測手段，目前尚無公認的用于譫妄診斷的生物標志物，亦缺乏統一用于預測POD 的參考值標準。理想的譫妄生物標志物應具備以下特點：易獲取，性狀穩定，低成本，可在譫妄發生之前發現，高度敏感，能反映譫妄嚴重程度，不受生理影響，具有較高的有效性和特異性等［19］。多項研究表明，POD 患者的圍術期某些生物標志物可呈異常表現，對POD 發生具有預測價值。

3.1 炎癥相關標志物 圍術期應激反應可造成炎癥介質釋放并破壞血腦屏障引起譫妄。研究發現，術前血液中較高水平的IL-6 與POD 發生密切相關，此外胰島素樣生長因子-1（IGF-1）降低、C 反應蛋白（CRP）升高均與擇期腹部手術患者POD發生密切相關［20-22］。另有研究者證實，CRP 與白蛋白的比值（CAR）在心臟及髖部骨折手術患者的POD 預測中具有良好敏感度和特異度［23-24］。趨化因子CXCL13在中樞神經系統炎癥與免疫反應中發揮重要作用，謝海輝等［25］發現，老年患者髖關節置換術后血清CXCL13 水平與POD 呈顯著正相關。白細胞來源生物標志物血小板與淋巴細胞比值（PLR）以及血小板與白細胞比值（PWR）亦被應用于心臟手術POD 的預測，KOTFIS 等［26］發現接受心臟術發生POD 的患者在術前存在較低的PLR、PWR，且白細胞和CRP平均值偏高，PWR 是發生POD 的獨立預測因子。THISAYAKORN 等［27］探討了老年患者髖部骨折手術POD 與免疫炎癥及血氣生物標志物之間的關系，發現在校正年齡、中樞神經系統疾病、術中失血量、睡眠障礙和體質量指數后，PO2、白細胞計數、中性粒細胞百分比和中性粒細胞/淋巴細胞比值顯著升高，平均血小板體積（MPV）降低與POD 相關，其嚴重程度與血小板數量和MPV 降低有關。精神運動障礙與較低的碳酸氫鹽水平相關，與中樞神經系統疾病一起是POD 顯著預測因素。血液細胞水平的相關炎性標志物成本低廉、獲取方便，值得更進一步探索研究。

3.2 神經損傷標志物 α-突觸核蛋白（α-syn）、S100β 蛋白、纖溶酶原激活劑抑制劑-1（PAI-1）等神經損傷標志物可協助預測POD 發生。研究證實，分布于腦脊液的α-syn 可參與多種神經退行性變，其異常積聚可導致認知功能障礙，在膝關節置換術患者中腦脊液α-syn 水平升高是POD 獨立危險因素［28］。S-100β 升高與POD 嚴重程度相關，其水平降低可預測患者譫妄癥狀的恢復［29］。PAI-1 參與中樞神經系統炎癥與神經損傷，有研究表明在術前至術后第1天血漿PAI-1水平一過性升高可以預測POD，具有顯著的敏感性和準確性以及陰性預測值［30］。

3.3 膽堿能標志物 神經遞質乙酰膽堿（ACh）動態平衡由乙酰膽堿酯酶（AChE）和丁酰膽堿酯酶（BuChE）等維持，通過介導神經免疫反應對覺醒、認知等功能產生影響。影響其平衡可通過抑制神經免疫反應，導致神經炎癥產生進而促進譫妄發生［31］。BOSANCIC 等［32］發現，老年腹部手術患者AChE、BuChE 活性降低導致ACh 積聚是POD 發生的高危因素。

3.4 其他 代謝組學技術已被應用于POD 相關標志物及發病機制的研究。對POD靶向代謝組學的分析顯示，纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸生物合成，以及“檸檬酸循環”等能量代謝途徑失調與POD發生均相關［33］，此技術可能成為POD預測研究的新方向。

4 影像學及神經電生理

術前影像學檢查，可以評估患者腦血管儲備能力、腦組織病變及其代謝水平等。影像學技術的進步使經顱多普勒超聲（TCD）、磁共振成像（MRI）和磁共振波譜分析（MRS）、CT、腦電圖（EEG）等技術均可無創且便捷地應用于POD篩查。

TCD 可測量顱底動脈血流動力學參數，評估顱內壓、腦灌注及腦血管狀況，已廣泛應用于圍麻醉期神經監測及POD 的預防。2021 年發表的一項臨床研究對進行心肺轉流（CPB）心臟手術的患者行術前TCD 檢查，通過計算屏氣指數（BHI）評估腦血管儲備能力，發現患者腦血管儲備能力下降可導致POD風險升高［34］。

MRI 檢查所示的白質異常高信號（WMH）和灰質體積減少是POD 的高危因素。WMH 多見于老年人，由髓鞘脫落、損傷，小動脈硬化等多種因素引起，手術創傷所致的神經炎性反應、氧化應激等異常變化均可引起損傷加重并導致POD 的發生［35］。SHIOIRI等［36］通過MRI擴散張量成像技術，測量心臟手術患者大腦白質和雙側丘腦體現神經受損狀況的定量指標FA 值，證實其降低與POD 相關。他們還通過另一項研究發現，排除年齡因素影響后，譫妄患者的顳葉、邊緣葉灰質體積明顯減少［37］。丘腦在認知功能調節中發揮重要作用。FISLAGE 等［38］對301 例計劃手術且無認知功能障礙的老年患者（≥65 歲）進行MRI 檢查并計算丘腦體積，術后使用CAM 等四種評估量表進行譫妄診斷，發現術前丘腦體積較大是POD 發生風險降低的預測因素。腦組織低灌注是譫妄發生的重要病理生理機制之一，圍術期對腦組織血流灌注及代謝情況的觀測與干預可協助降低POD 發生率，改善患者預后［39-40］。動脈自旋標記技術以動脈血水合氫離子作為內源性示蹤劑協助腦組織灌注水平的測量，有望在譫妄預測中發揮重要作用。此外，靜息態血氧水平依賴MRI 技術（BOLDMRI）、MRS技術可分別通過對耗氧量和代謝產物的監測預測腦灌注，并提示POD發生風險［41］。

頭顱CT 檢查可以精確顯示腦組織結構情況，CT 檢測提示的腦組織占位、腦血管疾病、腦組織體積密度等變化均可協助預測POD 發生。額頂葉與記憶、分析、注意力等大腦高級認知功能相關，顱腦CT 檢查額頂葉存在占位等病變者，應及早預防或干預POD 損害［42］。王子等［43］發現存在大腦動脈粥樣硬化等病變的心臟手術患者更易出現POD。

譫妄導致的生化紊亂可導致腦電變化，手持式快速EEG 設備能夠在癥狀出現前通過電生理表現異常對譫妄做出預測［44］。譫妄易被漏診，有研究者以EEG 信號為基礎，開發了腦電圖意識模糊評估方法嚴重度評分（E-CAM-S）工具，通過自動化分析對POD 發生進行評價。在一項回顧性研究中，研究者使用E-CAM-S分析373例精神狀態改變的成年患者EEG 數據，發現該工具可準確預測POD，其準確性與臨床訪談評估相仿［45］。KOCH 等［46］分析了EEG衍生參數與POD 發生的聯系，發現術前EEG 邊緣頻率（SEF）較低、從術前狀態過渡到無意識狀態時EEG頻率未下降，以及此兩種狀態下相關頻段的腦電圖功率較低等因素均可增加POD發生風險。

除單獨應用影像與電生理技術預測POD 外，一項2021 年發表于英國麻醉學雜志（Br J Anaesth）的研究運用影像學及神經電生理技術預測POD 嚴重程度［47］，通過術前MRI 檢查、術后EEGδ 功率變化的檢測，發現術前大腦皮質厚度變薄、術后EEGδ 功率增加均可導致POD癥狀加劇。

影像學及電生理檢測可以無創便捷地篩查POD 高危人群，但其適應證人群如何掌握，尚無統一標準。如何體現其預測價值，且不增加經濟成本是當前難點。低成本及高效準確的影像學技術需要進一步開發。

5 大數據及智能化

大數據分析、計算機應用程序已被用于預測譫妄。開發機器學習模型預測POD 成為當前研究熱點。WANG 等［48］收集術前、術中和術后變量的數據，通過R 進行統計分析，利用python 構建模型，將機器學習算法應用于微血管減壓手術POD 的預測，該方法準確率達到96.7%，具備極佳的預測價值。有研究通過機器學習自動化模塊提取圍術期獲得的電子數據，經運算篩選出年齡、術中出血量、麻醉時間、拔管時間、ICU 時間、MMSE 評分、查爾森合并癥指數（CCI）、NLR 等8 項POD 相關因素，并建立邏輯回歸、隨機森林、極限梯度增強樹、支持向量機算法等模型，進行全自動評分。經驗證，邏輯回歸模型可以體現圍術期POD 風險變化程度，有助于POD 預測及合理干預［49］。另有學者基于網絡及AI計算，結合譫妄預測危險因子開發了一款應用程序，該程序基于Ahituv的臨床決策模型，包含四個模塊：患者數據輸入、輸入患者譫妄危險因素預測結果、使用簡版譫妄評估量表（S-CAM）進行譫妄評估、譫妄預防干預應用等，經驗證該程序可顯著提高譫妄預測能力［50］。大數據篩查及計算機技術在篩查POD 高危人群方面，已展現其獨特優勢。開發一款簡單實用、高效準確、便于醫務人員掌握操作的預測工具已成為當前的迫切需要。

6 小結與展望

POD 是圍術期嚴重并發癥，但臨床上依然缺乏預測其發生的有效措施和客觀指標。量表評判法對POD 預測的主觀性較強，實驗室檢查、影像學及神經電生理等方法可以預測POD，但無公認客觀標準，需結合各方面因素進行。POD 發生發展機制尚未明確，老年患者易感因素較多，早期發現并及時干預可以有效改善其預后，臨床上迫切需要更加簡明有效、方便快捷的方式來預測POD 發生。如何將評估篩查量表智能程序化或集成生物標志物檢測、影像學檢查或EEG、大數據分析等多種技術整合于醫院臨床信息系統中，開發新的預測工具更需進一步探索。

利益沖突聲明所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明高升潤：選題和文章撰寫；李雨衡，李蕓：文獻查閱及整理；鄭紀德，李琰：文獻查閱和文章修訂；李克忠：文章質量控制和審校