兒童急性血源性骨髓炎診治進展

趙致忠 黃永波 李文斌

兒童急性血源性骨髓炎（AHO）主要發生于青春期前的兒童，尤其是5 歲以下兒童發病率最高，主要由致病菌隨血液播散至骨組織造成。兒童骨骼中，長骨和生長迅速的骨骼區域更容易發生AHO，如股骨（占23%～29%）和脛骨（占19%～26%）等[1]。AHO 通常發生于局部，較少出現多發性血源性骨髓炎，病情嚴重程度與發病部位、組織破壞程度、致病菌種、患者年齡和免疫情況等有關[2]。隨著更多耐藥菌群出現，延誤治療可能導致更嚴重的并發癥、更長的住院時間、更沉重的經濟負擔。本文對兒童AHO 的早期診斷和治療進展進行綜述，以幫助臨床醫生加深對該病的認識和理解，從而早期發現AHO，改善治療的規范性，提高療效。

1 發病機制與致病菌

對于兒童AHO 的確切發病機制尚未達成共識，但學者們通常認為由兒童骨骼生長的獨特解剖結構所致。兒童的長骨干骺端血管緊密并呈迂回狀，血流緩慢卻豐富，這些特點使得致病菌易在此處聚集，并導致炎癥擴散。在嬰幼兒期（＜18 個月），由于骨骺與干骺端之間的血管存在自由溝通，感染可以通過骨骺血管傳播到相鄰區域，從而導致鄰近組織感染[3]。

兒童AHO 的致病菌會隨著患者年齡而改變，但金黃色葡萄球菌始終是最常見的致病菌[4-5]。研究表明，金黃色葡萄球菌首先通過表達骨基質成分（纖維蛋白、層粘連蛋白、膠原蛋白、骨膠質蛋白）上的受體（黏附素），進行特異性相互作用并黏附于骨上，隨后金黃色葡萄球菌通過攻擊宿主細胞或分解細胞外基質成分來促進入侵或組織滲透，從而加重炎癥程度[6]。這些過程共同影響金黃色葡萄球菌的毒力發揮。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染率也在上升。MRSA 可產生更多的殺白細胞素（PVL），對患者造成更嚴重的影響。這可能導致患者病程復雜，發熱程度更重，住院時間延長，抗生素治療時間增加，手術清創次數增多[7]。此外，MRSA 感染還可能導致許多并發癥發生，包括多器官功能衰竭、深靜脈血栓、化膿性肺栓塞、多發性感染、骨膜下膿腫、骨折，以及發展為慢性骨髓炎等[8]。

對于免疫力低下的兒童（如有營養不良、早產、糖尿病等），則可能由一些毒力較低的致病菌引起血源性骨髓炎。

2 診斷

兒童 AHO 目前尚無明確的早期診斷標準，臨床醫生需結合病史、臨床表現、實驗室檢查和影像學檢查等來診斷。

2.1 臨床表現

嬰幼兒 AHO 的臨床表現較為復雜。由于免疫系統發育不完善，即使發生炎癥反應，患者也可能無明顯臨床表現，疾病的隱匿性高，容易被忽視、漏診，延誤治療。其較常見的臨床表現包括疼痛（81%）、腫脹和紅斑（70%）、發熱（62%）、假性麻痹（50%）、患肢活動減少、跛行以及不能負重（49%）。然而，并非所有患兒都出現上述典型癥狀，臨床表現和嚴重程度可能因感染部位、年齡及病原體種類不同而有很大差別[9]。而鐮狀細胞病、血管閉塞危象與AHO 的鑒別則需要進一步檢查區分[10-11]。

2.2 實驗室檢查

2.2.1 白細胞計數

由于嬰幼兒免疫系統尚未發育完善，嬰幼兒AHO 通常不引起外周血白細胞計數顯著變化，僅有約35%的患者出現白細胞計數上升。雖然白細胞計數不能準確診斷 AHO，但它能提供重要的輔助決策信息。此外，全血細胞計數還可用于評估骨痛的其他原因，如白血病、神經母細胞瘤或其他惡性腫瘤[12-13]。

2.2.2 C 反應蛋白

約80%～98%的患者入院時有C反應蛋白（CRP）顯著升高。CRP 反應迅速，感染后6 h 內開始上升，48 h 內達頂峰，一般在7～10 d 后開始下降，部分患者可恢復正常。CRP 半衰期為19 h，被視為監測感染和指導治療的敏感指標之一[13]。結合患者的相關臨床表現和實驗室檢查，CRP 被認為是區分單純性兒童血源性骨髓炎與兒童血源性骨髓炎并發關節炎最敏感的指標[7]。因此，CRP 也可以用來區分疾病嚴重程度和并發癥發生風險等[12-14]。

2.2.3 紅細胞沉降率

紅細胞沉降率（ESR）對于兒童AHO 診斷的敏感性與特異性較低[13]。ESR 通常在發病后3～5 d內升高，2～3 周內下降，需要經過6 周有效治療后才能恢復正常。由于 ESR 升高時間晚于 CRP，但在治療適當時下降緩慢，因此可以作為AHO 治療持續時間的判定指標。與 CRP 類似，ESR 在診斷兒童AHO 方面也有一定價值。例如，當ESR 大于55 mm/h 時，通常提示膿腫形成。新生兒由于免疫系統尚未發育成熟，CRP 通常小于20 mg/L，此時ESR 顯示出獨特優勢，因此常被用作新生兒血源性骨髓炎診斷的參考指標。此外，CRP 和ESR 聯合應用可以提高對AHO 的診斷敏感性和準確性。在骨或關節感染的情況下，CRP 的診斷敏感性為95%，ESR 的診斷敏感性為94%，而兩者聯合使用，敏感性可達98%[15]。

2.2.4 降鈣素原

降鈣素原可用于感染和炎癥反應的監測和診斷。降鈣素原水平在骨髓炎早期可能升高，且與感染嚴重程度和治療反應密切相關，但在兒童 AHO診斷中，尚未顯示出明顯優勢。然而，在確定患者全身感染程度方面，降鈣素原測定仍具有重要意義。雖然沒有足夠證據表明降鈣素原優于 CRP 或 ESR，但在治療中，其參考價值得到廣泛承認[16-17]。

2.2.5 組織培養和血培養

檢測致病菌并了解其抗生素耐藥模式（尤其是 MRSA）對于AHO 治療至關重要，故行抗生素治療前，應盡可能進行血培養和骨組織培養。與血培養相比，骨組織培養具有更高的診斷率。血培養結果在抗生素治療后可能因治療效果發生改變，因此血培養可以反應抗生素治療的有效性并指導后續治療[18]。

2.2.6 實時聚合酶鏈反應

實時聚合酶鏈反應（PCR）可提高檢測致病菌的能力，但較昂貴且不易獲得。其他較新的診斷方法包括PCR/16S 核糖體RNA 或DNA 擴增，其通過檢測細菌序列，能快速進行細菌病原學診斷[9]。

2.3 影像學檢查

X 線檢查是兒童 AHO 常用的檢查方法，對AHO 的診斷敏性為16%～20%，特異性為80%～100%。在感染早期，X 線檢查難以發現骨質變化，通常在癥狀出現后10～20 d 才能觀察到，可能表現為軟組織腫脹、骨質減少、骨皮質丟失、骨破壞和骨質疏松等。因此，隨著時間推移，X 線檢查對AHO 診斷的敏感性會增加。X 線檢查具有容易獲得、輻射劑量低、成本相對較低等優勢，并有助于指導后續的影像學評估。此外，還有助于排除其他疾病如骨折、骨骼腫瘤等[19]。

根據2021 年兒科AHO 診斷和管理指南，磁共振成像（MRI）檢查被認為是AHO 診斷的金標準[20]。MRI 檢查診斷 AHO 的敏感性為82%～100%，特異性為75%～99%[21]。MRI 檢查對確定軟組織受累、骨及骨髓受累、潛在的關節病理改變均有重要作用，還可以發現骨膜下和軟組織的膿腫以及竇道形成情況，對于診斷骨盆感染等難以評估的特殊部位感染也有重要意義。然而，進行MRI 檢查的時間較長，需要給幼兒施行麻醉或鎮靜，可能延誤疾病的相關診斷[22]，并且因為費用較高在隨訪中應用較困難。

CT 檢查對未發生骨骼破壞、骨質缺損的AHO患兒的診斷作用有限，對骨髓和軟組織病理性改變的敏感性較低，但其優點為檢查時間短，無需鎮靜。CT 檢查可以有效區分正在發生感染的部位與感染抑制后損傷修復的部位，因此可以用于骨髓炎治療效果的觀察。CT 檢查對早期AHO 患者診斷的敏感性尚未明確，只有在癥狀持續大于7 d 時才能顯示骨皮質破壞、骨損傷、死骨形成等病灶[22]。

超聲檢查雖然不能發現骨或骨髓的病理變化，但可以顯示骨膜下、關節腔和軟組織中的積液。盡管超聲檢查對于AHO 診斷的敏感性和特異性都相對較低，但對于檢測關節積液非常敏感，可用于指導診斷性或治療性抽取關節積液。超聲檢查與X 線檢查結合使用，可以極大提升AHO 診斷的敏感性[23]。

骨掃描檢查可以將解剖結構顯像與功能代謝顯像技術相融合，實現更全面、精準的檢查。骨掃描檢查通常用于不能進行MRI 檢查者，或感染部位不能確定及懷疑有多發性感染者。骨掃描檢查價格較貴，不建議作為AHO 的常規檢查方法。但骨掃描對于AHO 的診斷具有重要意義，尤其是特殊部位感染如骨盆骨髓炎，MRI 檢查與骨掃描聯合是重要的檢查方法[15]。

3 治療

對于AHO 患者，在明確感染病原菌之前，主要采用經驗性抗菌藥物治療，實施時需綜合考慮當地的流行病學情況、患者年齡及其潛在疾病與免疫狀況等諸多因素。在明確病原體及其抗生素敏感性后，應根據檢測結果適當調整用藥。對于病原菌培養結果為陰性的兒童，在排除其他病原體感染后，可選用針對革蘭氏陽性菌的抗生素治療[24]。

3.1 抗生素治療

兒童AHO 抗生素治療的總療程尚存爭議，2021 年美國關于AHO 的治療指南建議，抗生素治療總療程為3～4 周[20]。對于復雜或高風險的AHO患者可以延長用藥時間，此類患兒的特點：①耐藥菌或特殊病原體感染，如MRSA、沙門氏菌感染；②年齡小于3 個月；③治療效果改善緩慢；④存在并發癥或不良反應，如心內膜炎；⑤累及骨盆或脊柱；⑥有膿毒癥或免疫功能低下[25]。

AHO 患兒接受數周的靜脈抗生素治療后，當病情顯著改善時可以改為口服給藥，長期靜脈給藥可能升高中心靜脈導管相關并發癥發生風險。當患兒有以下表現時，可考慮轉換為口服給藥：①24～48 h 無發熱或體溫明顯降低；②癥狀明顯改善，炎癥反應和疼痛減輕；③CRP 下降30%～50%；④沒有并發癥跡象，如心內膜炎、肺炎、深靜脈血栓等；⑤感染不是由強毒力病原體（如沙門氏菌、MRSA 或PVL 陽性的金黃色葡萄球菌等）引起；⑥血培養結果連續3 次為陰性[25-27]。

3.2 手術治療

學者們逐漸認為，手術治療是兒童AHO 治療的重要方式[28]。一般來說，AHO 治療不需要進行手術干預。研究表明，90%以上的AHO 患者，在病程早期使用合適的抗生素治療后，可以達到滿意的治療效果。但當抗生素治療無效、患者存在骨膜下或骨內膿腫時，應行手術減壓治療，以釋放骨髓內或骨膜下的膿液，避免造成死骨以及發生其他并發癥。Sendi 等[29]的研究認為，出現以下情況時手術治療是合適的：①抗生素治療后體溫仍持續升高超過72 h，或體溫恢復后再次發熱的患者；②存在骨膜下或骨內囊腫，抗生素治療后CRP 持續升高的患者；③膿腫位置靠近生長板或膿腫涉及關節的患者；④耐藥菌感染或伴PVL 的MRSA感染患者。手術治療前應做好患者的以下圍術期管理：①足量、合理使用全身抗生素治療；②緩解患者自身危險因素，如營養不良、貧血、酸中毒等；③對患肢實施持續牽引治療，固定患肢[11]。

3.3 其他治療

可吸收自固化磷酸鈣對骨缺損修復與支持具有重要作用，其具有良好的生物相容性，可以誘導骨修復，同時在體內降解緩慢，從而緩釋抗生素，減少對患者的二次損傷。此外，病灶清除結合載抗生素磷酸鈣治療具有誘導成骨、修復損傷骨質、填充手術殘腔、減少復發等優點，術后需靜脈使用抗生素2 周，口服抗生素4 周，有利于患者恢復[29-31]。

病灶開窗清創聯合負壓封閉引流技術（VSD）也有治療作用。與傳統引流方式相比，VSD 持續負壓引流可以縮短治療時間，減少更換引流管，簡化術后護理，減輕患者痛苦等。而開窗徹底清除病灶，可以清除組織與骨深處的膿腫，減少細菌殘留。聯合VSD 治療則能進一步清除殘留致病菌，破壞致病菌的繁殖環境，為骨缺損修復創造合適環境[32-33]。

4 結語

兒童AHO 由于耐藥菌群較多，其治療是一項嚴峻挑戰。MRI 檢查、ESR 與CRP 聯合應用、PCR、骨掃描檢查等診斷方法在早期診斷與避免誤診、漏診中起到重要作用。根據患者病情選取合理、個性化的治療措施，采用多學科方法聯合治療，有利于患者獲得滿意的預后。