重復經顱磁刺激治療周圍神經疾病的研究進展

安非夢，張海斌，王建忠

經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是基于法拉第電磁感應原理，利用一定強度的時變磁場作用在特定部位，從而誘發生物體內感應電流，同時興奮或抑制神經組織的一種神經電生理技術。最早由Barker等[1]開創。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）指刺激重復輸出的TMS，在選定大腦區域給予重復、連續、強度不變的刺激，增強局部和分散式單脈沖經顱磁刺激的作用，不但可以影響大腦皮質的興奮性[2]，還能促進受損周圍神經的再生及傳導功能的恢復[3]。rTMS 的治療效果取決于傳遞脈沖的強度、頻率和數量、過程的持續時間、線圈的位置和使用的線圈類型，調整不同的磁刺激方案，可以對相關疾病進行調控和干預。目前，rTMS在神經病學、精神病學、康復學等領域廣泛應用。rTMS 涉及中樞神經損傷如腦外傷、腦卒中及脊髓損傷等相關的綜述較多，但關于rTMS 治療周圍神經病變或損傷的報道并不多。本文將目前國內外rTMS在常見周圍神經疾病中的應用作一綜述。

1 rTMS治療周圍神經損傷

周圍神經損傷多見于創傷，主要有臂叢神經損傷、腓總神經損傷、坐骨神經損傷等。周圍神經損傷常伴神經的缺血缺氧，導致該神經支配區早期出現感覺及運動障礙，晚期出現營養障礙[4]。雖然通過顯微外科手術可以橋接神經斷端，精細修復損傷神經，促進神經軸突再生，但神經再生的速度并不能因手術而顯著加快[5]，術后神經功能的恢復不甚理想。

研究表明，rTMS 能促進周圍神經損傷后神經的修復與再生?？梢灾苯釉趽p傷神經的出口或神經根進行局部磁刺激；也可以在頭顱特定區域進行磁刺激，通過刺激中樞皮質，促進周圍神經損傷后神經的再生及傳導功能的恢復。

1.1 rTMS治療臂叢神經損傷

臂叢神經損傷常因直接或間接的外力作用引起，多見于交通事故、工傷等。臂叢神經由多條脊神經構成，其中包括C5-8及T1神經部分前支，其分支散落分布于上肢，主要支配肩部、肘部、腕部、及手指的感覺運動[6]。臂叢神經損傷常導致其分布區域的感覺運動缺失，約67%的患者有神經病理性疼痛[7]。該損傷的手術治療效果良好，但術后康復是研究的重點。

2018 年的一項研究發現：對于臂叢神經損傷時間6～11 個月的患者，在運動皮質M1 區中應用10 Hz rTMS能有效減少持續性和陣發性臂叢神經損傷后的神經性疼痛，同時改善了患者焦慮狀態[8]。2020年最新指南提出，對側初級運動皮質給予高頻rTMS 對于神經源性疼痛的治療為A 級證據（療效明確）[9]。

1.2 rTMS治療腓總神經損傷

相對于其他外周神經，腓總神經因其位置表淺、緊貼骨膜、周圍軟組織較少等特點，外傷時更容易受到損傷[10,11]。腓總神經為混合性外周神經，其中運動纖維多于感覺纖維，損傷后導致足下垂，引起馬蹄內翻足的典型癥狀[12]。由于神經纖維的再生速度極其緩慢，大約是1 mm/d，其支配肌肉在得到神經再支配前通常已萎縮，因此在周圍神經損傷早期積極運用神經再生技術重新建立再生軸突和相應靶肌的突觸聯系、防止靶肌失神經萎縮尤為重要。

研究表明，堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和內源性神經生長因子（nerve growth factor，NGF）能促進受損周圍神經功能恢復，在周圍神經損傷后的神經再生中起關鍵作用[13,14]。2020 年的一項研究顯示，rTMS 治療后，兔受損的腓總神經組織中bFGF 和NGF 表達增加，肌電圖示兔受損腓總神經波幅變高，傳導速度加快；提示在腓總神經損傷早期予以rTMS治療，能加快神經損傷的恢復[15]。2021 年的一項研究顯示，rTMS聯合常規治療組患者腓總神經運動神經傳導速度、復合肌肉動作電位波幅及Fugl-Meyer 運動功能評分（FMA）較常規治療組均有所改善，總有效率明顯高于常規治療組[16]。動物實驗和臨床研究均說明對腓總神經損傷患者早期采用rTMS 治療，可促進患者肢體功能恢復，提高治療有效率。

1.3 rTMS治療坐骨神經損傷

坐骨神經由L4-S3前支構成，是人體最粗大的外周神經，負責支配下肢感覺及運動。坐骨神經損傷是其主要結構受到外界創傷而引起的軀體感覺、運動及自主神經功能障礙的一種臨床綜合癥。

既往研究顯示，rTMS（0.09T，30 min/d）治療后，坐骨神經損傷大鼠模型的損傷坐骨神經的傳導速度及其對應脊髓節段運動神經元中生長相關蛋白43（growth associated protein 43，GAP 43）的表達均增加，研究認為rTMS可促進大鼠損傷坐骨神經的修復[17]。組織學研究也顯示，3 Hz 的節律性rTMS 刺激受損大鼠坐骨神經，其髓鞘和軸索的數量均明顯增加[18]。提示高頻脈沖磁刺激脊髓及相應的脊髓神經根可促進坐骨神經損傷后突觸再生。有研究將大鼠坐骨神經切斷，行自體移植術，后連續10 d給予外周高頻rTMS（20 Hz，20 min/d）；結果顯示，高頻rTMS組與僅行自體移植術的對照組相比，Basso-Beattie-Bresnahan、運動評定量表評分、坐骨功能指數、遠端和近端移植物中有髓鞘纖維數量和軸突長度均較高[19]。再次證實rTMS對坐骨神經損傷具有修復及再生作用。

2 rTMS治療周圍神經病變

2.1 rTMS治療神經病理性疼痛（neuropathic Pain，Nep）

Nep 是指由軀體感覺神經系統的損傷或疾病引起的疼痛，根據受損的部位，可分為中樞Nep和周圍Nep；其中周圍Nep以帶狀皰疹后遺神經痛、三叉神經痛和糖尿病周圍神經痛等常見。

2.1.1 rTMS治療帶狀皰疹后遺神經痛 帶狀皰疹后遺神經痛是帶狀皰疹最常見、最嚴重的并發癥，是指急性帶狀皰疹達到臨床治愈后帶狀皰疹分布區域的持續性疼痛，時間超過1 個月。臨床表現主要為受累皮膚區域觸溫覺改變以及病理性痛覺超敏。Nep 對藥物的反應性較差，僅30%～40%的患者接受藥物治療時可獲得50%以上的疼痛緩解[20]。

rTMS正逐漸應用于Nep的治療。第四軍醫大學的一項研究發現，rTMS治療帶狀皰疹后遺神經痛（運動皮質M1區、10 Hz、80%～100%閾值、20 min、1200 個脈沖數）15 d 后，視覺模擬量表、簡化McGill疼痛調查問卷、普瑞巴林口服劑量、神經阻滯次數等指標測量均提示患者的疼痛得到有效緩解，且可持續到治療結束后1周，即rTMS可在短期內明顯改善患者的生活質量，是帶狀皰疹后遺神經痛的一種有效的輔助治療方法[21,22]。一項對rTMS治療帶狀皰疹后遺神經痛的靶點的研究顯示，大腦M1區和前額葉背外側皮質區的高頻rTMS對帶狀皰疹后遺神經痛均有療效；其中，前額葉背外側皮質區作為刺激靶點對患者睡眠和焦慮癥狀的改善更明顯[23]。有學者研究了rTMS對帶狀皰疹后神經痛患者全腦功能網絡的影響。在連續10次rTMS前和后進行MRI和功能性MRI檢查顯示rTMS對帶狀皰疹后遺神經痛患者的區域同質性有顯著作用，可能通過抑制感覺-運動功能，改善情緒、認知和記憶。此外，這些區域同質性的改變可以作為rTMS治療后評價的神經生物標志物[24]。

2.1.2 rTMS 治療三叉神經痛 三叉神經主要支配顏面部感覺，三叉神經痛屬于顱神經病。原發性三叉神經痛一般表現為面部劇痛，疼痛位置與三叉神經走行區相吻合[25]。其治療主要包括藥物治療、局部阻滯治療及手術治療等，其中藥物治療為首選。局部阻滯治療、手術治療等雖能發揮止痛效果，但疾病復發率高[26]。

多項研究發現rTMS聯合加巴噴丁治療三叉神經射頻熱凝術后復發痛的效果優于單獨加巴噴丁治療，患者疼痛緩解更明顯、睡眠質量改善、且安全性良好[27-29]。rTMS 與加巴噴丁聯合治療復發性三叉神經痛的研究也得到類似結果[30]。目前多數學者認為TMS 治療三叉神經痛的機制與抑制感覺神經傳入有關[31]，但具體機制仍需進一步探索。

2.1.3 rTMS治療糖尿病性周圍神經痛 糖尿病性周圍神經病理性疼痛是指由糖尿病長期損害引起的周圍神經的病理性疼痛，常見于肢體遠端受累，一般呈對稱性，也可表現為單神經痛或神經叢疼痛。其臨床表現多樣，病程多長達3個月以上，多數患者原有致病病因已消除或得到控制后仍存在疼痛殘留，且常伴有情感、睡眠障礙，甚至對社會功能、生活質量產生損害。研究顯示，5 Hz 高頻rTMS 治療糖尿病性周圍神經病理性疼痛患者5 d后，治療組的神經痛癥狀明顯改善，而假刺激組神經痛癥狀無明顯變化[32]。提示高頻rTMS治療能改善糖尿病性周圍神經病理性疼痛。

2.2 rTMS治療神經根病變

神經根病變多由于頸椎、腰椎疾病致神經根受壓所致。rTMS治療神經根病變所致的疼痛亦取得較好效果。如功能性磁刺激腰骶神經根及坐骨神經干治療能明顯緩解腰椎間盤突出癥患者的疼痛[33]。通過對慢性背根神經節受壓致神經病理性疼痛大鼠模型的研究發現，高頻rTMS 可能通過抑制大鼠背根神經節中衛星膠質細胞活化、脊髓背角中星形膠質細胞活化和突觸連接形成及改善炎癥微環境，有效地緩解外周敏化及中樞敏化，從而改善神經病理性疼痛癥狀[34]。rTMS目前在神經根病變的治療中仍較少應用，其治療作用機制，仍需要進一步研究。

2.3 rTMS治療周圍性面神經麻痹

周圍性面神經麻痹常由莖乳突孔內急性非化膿性面神經炎引起的一側或雙側面部表情肌突然癱瘓，口眼歪斜為主癥的疾病[35]。臨床目前的治療方案多為抗炎和營養神經治療，雖能在一定程度上促進神經功能的恢復，但后遺癥發生率仍較高，如眼瞼閉合不良、面部肌肉痙攣或聯合運動等，嚴重影響患者生活質量。關于rTMS治療周圍性面神經麻痹的病例也有報道。有研究應用rTMS（患側耳前、1 Hz、15%MT、療程為8 周）治療兒童特發性面神經麻痹，結果顯示患兒面神經功能評分、面神經運動傳導均明顯改善（顯效率為100%）[36]。有研究應用0.5 Hz 低頻rTMS（健側運動皮質M1 面部區域）治療早期特發性面神經炎，治療效果明顯優于假刺激組[37]。目前相關報道仍不多見，且其刺激參數、精確定位及具體機制仍需進一步研究。

3 總結

rTMS 作用于人體，可興奮受損神經組織，促進軸突再生，加速神經功能恢復，因此可用于治療周圍神經疾病。但rTMS的最終療效與其治療部位、線圈類型、刺激參數、療程等密切相關。

關于rTMS刺激參數的選擇，目前尚缺乏統一標準，需要進一步的系統性研究來證實是否有最小脈沖數，或是否存在天花板效應，或總治療次數與長期療效的關系；考慮到個體差異的同時，應綜合分析疾病類型或特異性癥狀，給予更優且更多樣化的刺激參數。

對于長期遭受神經病理性疾病折磨的患者，大多伴有失眠、抑郁和焦慮癥狀，而rTMS 作為一種無創、無痛、安全、有效的治療方法，可以同時改善疾病本身的癥狀及上述精神類癥狀。但到目前為止，TMS 在周圍神經損傷的臨床應用仍較少，尤其是關于局部磁刺激的研究，許多工作還需要更加深入的探討，為神經損傷的康復治療提供更多的可能性。