阿加曲班聯合尤瑞克林治療對急性缺血性腦卒中患者顱內血流速度、血清炎性因子的影響

王露麗,李立豪,丁 娟

(鄭州大學第一附屬醫院,河南 鄭州 450000)

急性缺血性腦卒中(AIS)是腦組織缺血性壞死或軟化[1]。發病突然、進展迅速,可致肢體功能障礙,嚴重者可致死亡[2]。溶栓是治療AIS有效方法,但大部分患者因時間窗和病情等無法耐受溶栓[3]。尤瑞克林可擴張腦血管,改善血流灌注,抑制炎性反應,從而促進神經功能恢復,已成為臨床指南規定藥物,但單一給藥療效欠佳[4]。而阿加曲班是新型抗凝劑,對凝血酶具有高度選擇性,并可與其可逆結合抑制凝血酶,減少肝素誘發的血栓[5]。有研究顯示,兩者聯合在AIS患者治療中有一定價值[6]。但對于神經損傷標志物的研究較少,故本研究針對這一課題進行分析,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2020年4月至2022年10月我院收治的228例AIS患者。納入標準:①符合AIS診斷標準[7];②患者或家屬對本研究知情同意。排除標準:①患惡性腫瘤;②對本研究藥物過敏;③存在精神、意識障礙。對照組男63例、女51例,年齡35～75歲[(52.80±7.14)歲];病程8～21 h[(12.38±1.19)h]。對照組男67例、女47例,年齡32～75歲[(53.26±7.30)歲];病程8～20 h[(12.49±1.22)h]。兩組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法兩組均給予抗血小板聚集藥物:口服阿司匹林腸溶片(神威藥業集團有限公司,國藥準字H13023716)100 mg,每晚1次,氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司,國藥準字HJ20171237)75 mg,每晚1次。對照組:靜脈滴注尤瑞克林(廣東天普生化醫藥股份有限公司,國藥準字H20052065)0.15PNA+0.9%氯化鈉100 ml,1次/天,療程14 d;觀察組在對照組基礎上加用阿加曲班注射液[三菱制藥(廣州)有限公司,國藥準字J20070039]60 mg+0.9%氯化鈉380 ml,在開始治療的第1～2 d泵入,第3 d起,阿加曲班10 mg+0.9%氯化鈉250 ml,用藥5 d,療程為7 d,于14 d后檢測指標。

1.3 觀察指標①療效[8]:基本痊愈、顯著進步、進步、無變化、惡化分別為NIHSS評分減少90%～100%、46%～89%、18%～45%和<18%、≥18%?？傆行?基本痊愈+顯著進步+進步。②NIHSS評分[9]:評估神經缺損程度,共11個條目,總分42分,輕、中、中-重及重度分別為1～4、5～15、15～20及21～42分;mRS評分[10]:評價患者神經功能恢復狀態,評分標準:死亡為6分;無自理能力為5分;重、中、輕度殘疾分別為4、3、2分;不影響生活及工作為1分;無癥狀為0分,評分越低神經功能恢復狀態越好。③顱內血流速度:采用彩色超聲診斷儀(西門子ACUSONX300)測定顱內血流速度。④血清炎性因子:取靜脈血4 ml,離心,ELISA檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)子。⑤血清NSE、S100β水平:采用ELISA檢測NSE、S100β水平。(6)記錄治療期間不良反應。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0統計學軟件分析數據。計量資料以均數±標準差表示,組間比較采用t檢驗;計數資料以例數(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組總有效率高于對照組(χ2=11.225,P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組NIHSS、mRS評分比較治療前兩組NIHSS、mRS評分比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后兩組NIHSS、mRS評分較治療前降低,且觀察組NIHSS、mRS評分均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組NIHSS、mRS評分比較 (分)

2.3 兩組顱內血流速度比較治療前兩組顱內血流速度比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后兩組血流速度較治療前升高,且觀察組顱內血流速度均高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組顱內血流速度比較 (cm/s)

2.4 兩組炎性因子水平比較治療前兩組炎性因子水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后兩組炎性因子水平較治療前降低,且觀察組各炎性因子水平均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組炎性因子水平比較

2.5 兩組NSE、S100β水平比較治療前兩組NSE、S100β水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后兩組NSE、S100β水平較治療前降低,且觀察組NSE、S100β水平均低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組NSE、S100β水平比較 (μg/L)

2.6 兩組不良反應比較兩組治療期間不良反應比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組不良反應比較[n(%)]

3 討論

近年來,由于我國人口老齡化,高血壓、糖尿病逐漸升高,AIS發病率也逐漸增長,且趨向年輕化,加之該病發病急及致殘和死亡率高,給社會、家庭帶來沉重負擔[11]。同時會嚴重影響神經功能,易發生認知功能障礙等并發癥。溶栓治療為最佳治療方案,可控制病情進展,減輕神經功能損傷,但溶栓治療有嚴格的治療時間窗[12]。據統計顯示,歐美溶栓治療比例為2.4%～5.2%,我國為1.9%[13]。臨床應用受到限制,故尋找更有效的藥物對至關重要。

阿加曲班是新型凝血酶抑制劑,具有分子量小、起效快、半衰期短、安全性高及無免疫原性等優點,通過抑制血小板聚集、凝血因子發揮抗凝血作用,可與凝血酶活性部位結合,選擇性阻斷催化位點,滅活凝血酶,進而抑制由其受體介導的炎癥反應,間接抑制炎癥因子產生,達到抗炎效果[14～15]。尤瑞克林是人尿組織形激肽原酶,能裂解激肽原產生肽,舒張血管,建立側枝循環,提高缺血區再灌注;并可提高紅細胞攜氧能力,拮抗血小板聚集,抑制炎癥,促進神經功能修復[16～17]。研究顯示,觀察組有效率高,提示阿加曲班聯合尤瑞克林治療AIS療效顯著,單純應用尤瑞克林對早期側支循環開放較慢,而加用阿加曲班可增加缺血區血液灌注,抑制梗死進展,故療效顯著。張曉林等[18]研究新發現,阿加曲班聯合尤瑞克林可改善神經功能。本研究也證實了此觀點,究其原因:尤瑞克林能擴張缺血區域微動脈,進而提高血流量,恢復腦梗死部分供血功能,有利于新生血管形成,促進腦缺血后神經干細胞分化為成熟神經元,從而恢復神經功能;而阿加曲班可發揮抗血栓形成與改善血管內皮功效,有利于側枝循環建立,促進神經功能恢復。同時研究發現,治療后觀察組顱內血流速度高于對照組,說明阿加曲班聯合尤瑞克林可改善腦組織血供,這是由于尤瑞克林可有效使激肽原釋放激肽,擴張缺血腦組織微血管,改善腦血流量,而阿加曲班可增加腦血流量。研究表明,炎性因子參與AIS發生[19,20]。TNF-α為前炎性因子,參與血腦屏障破壞;CRP被認為是最強的一類炎性因子,可刺激血管收縮,加重腦損傷;IL-6、IL-8可加劇炎癥反應。結果顯示,治療后觀察組TNF-α、CRP、IL-6、IL-8水平較對照組低,說明阿加曲班聯合尤瑞克林可顯著抑制炎癥因子。AIS發病后可造成神經細胞破裂,NSE、S100β大量釋放入血,可反映神經損傷程度[21,22]。NSE與腦部應激反應有關,在腦組織壞死后釋放入血,可評價腦損傷嚴重程度;S100β蛋白具有神經性毒性,可介導或刺激神經元分泌致炎因子,加重大腦對缺氧、缺血的敏感性。研究顯示,治療后觀察組NSE、S100β低于對照組,提示阿加曲班聯合尤瑞克林降低神經損傷標志物,修復神經功能,考慮與阿加曲班可加強對微血栓清除力度和保護腦神經有關。

綜上所述,阿加曲班聯合尤瑞克林可改善AIS患者神經功能和顱內血流速度,降低炎性因子,修復神經功能,降低不良反應,但本研究樣本量較少,可影響結果,未來將擴大樣本量進一步論證。