原發性IgA腎病伴彌漫性新月體形成的臨床特點及預后分析

文 珊,張 萍,林英英,王 蔚 ,李貴森

(1.西南醫科大學附屬醫院腎臟內科,四川 瀘州 646000;2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院腎臟內科,四川 成都 610072)

IgA腎病( immunoglobulin A nephropathy,IgAN)是全世界范圍內最常見的原發性腎小球疾病[1],是進展至終末期腎臟病 (end-stage kidney disease,ESKD) 的主要原因之一[2]。IgA腎病的病理特征以腎小球系膜區IgA或IgA沉積為主[3]。IgAN患者的臨床表現有很大的異質性,從無癥狀的血尿或蛋白尿、高血壓到急進性腎小球腎炎[3]。其病理特征也存在很大差異,可以表現為輕度系膜細胞增生到不同程度的毛細血管外增生性病變、新月體等[3]。IgA腎病的新月體形成具有廣泛的毛細血管外增生的組織學特征,預后不良的風險更高[4]。本課題組前期研究發現,高達48%的IgAN患者可出現不同程度的新月體形成[4]。部分IgA腎病患者臨床表現為腎功能快速進行性惡化,在短時間內進展至腎功能衰竭,病理活檢發現超過50%的腎小球囊腔內有新月體形成,因此診斷為彌漫性新月體IgA腎病(diffuse crescentic IgA nephropathy,CIgAN)[5,6]。即使強化免疫抑制治療,即激素聯合環磷酰胺治療,患者預后仍然不良,近70%的患者在5年內進展至ESKD[7,8]。CIgAN在IgAN中較為罕見,發病率低,文獻少有報告[5,7,9]。本研究首次在中國西部大樣本人群中報道CIgAN的臨床表現、病理特征及預后,為臨床治療及預后評估提供新的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究為彌漫性新月體IgA腎病患者的單中心回顧性研究。選擇2007年7月至2022年7月在四川省人民醫院腎臟內科確診的原發性IgAN且超過50%的腎小球有新月體形成的33例患者。入選標準:①病理組織活檢符合IgA腎病的診斷標準;②取樣腎組織中腎小球數≥8個;③超過50%的腎小球有新月體形成[5,6]。排除標準:①腎活檢確診年齡小于14歲;②繼發性IgA腎病,如過敏性紫癜、系統性紅斑狼瘡或肝硬化等。本研究已獲得所有參與者的知情同意,本研究經四川省醫學科學院·四川省人民醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1臨床基線資料 ①人口學資料:包括患者性別、年齡、體重指數(BMI)等;②臨床資料:腎活檢時血壓并根據收縮壓/舒張壓計算平均動脈壓(MAP),血清肌酐(Cr),尿酸(UA),eGFR,尿素氮(BUN),血清白蛋白(Alb),血紅蛋白(Hb),中性粒細胞/淋巴細胞比(NLR),血小板/淋巴細胞比(PLR),總膽固醇(TC),甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL),肉眼血尿,尿隱血,水腫,血漿免疫球蛋白IgG、IgA、IgM,血漿補體C3、C4,C反應蛋白( CRP),24 h尿蛋白定量,以及從發病到腎活檢的持續時間,首發癥狀,腎外表現,住院期間是否接受透析治療;③病理資料:包括IgG、IgA、IgM、C3、C1q、FRA沉積水平,以及球性硬化、腎小管萎縮/間質纖維化、間質炎癥細胞浸潤、新月體類型等。其中系膜細胞增多癥、毛細血管內細胞增多癥、節段性硬化癥、間質纖維化/腎小管萎縮采用MEST牛津分型[10]。

1.2.2隨訪資料 ①患者隨訪時間,血清Cr,24 h尿蛋白定量,應用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻斷劑(ARB)、糖皮質激素及免疫抑制劑治療情況等。其中免疫抑制劑包括糖皮質激素(GC)、環磷酰胺(CTX)、嗎替麥考酚酯(MMF)、來氟米特(LEF)等。②結局事件:主要終點為患者進入ESKD或eGFR較基線下降≥50%。ESKD定義為eGFR<15 ml/(min·1.73m2)或開始腎臟替代治療或腎臟移植[11]。

1.3 統計學方法數據分析采用SPSS 17.0軟件。符合正態分布的計量資料用均數±標準差表示,使用Shapiro-Wilk檢驗進行分析;不符合正態分布的計量資料則用M(P25,P75)表示;定性資料采用頻數(頻率)表示。腎臟累積生存率用Kaplan-Meier曲線表示。利用受試者工作特征曲線(receiver operating charateristic,ROC)對腎活檢時Scr對彌漫性新月體IgA腎病預后預測的診斷效能進行了分析。計算曲線下面積(area under curve,AUC)。

2 結果

2.1 臨床特征

2.1.1病因學、人口統計學和腎臟表現 在本中心2007年7月至2022年7月期間,2067例IgAN患者中有33例診斷為CIgAN,占1.6%。其中,男18例(55%),女15例(45%),腎活檢時年齡36(21.5,51)歲。有11例患者(33.3%)體重超重(BMI≥24 kg/m2)。從出現癥狀到腎活檢的時間間隔為1.7(0.9,3.2)月。13例患者(39.4%)出現肉眼血尿,18例患者(54.5%)有高血壓病史,大多數患者(84.8%)有不同程度的水腫。26例患者(78.8%)血清肌酐升高,血清肌酐為152.7(91.85,271)μmol/L。eGFR(按CKD-EPI公式計算)為42.6(22.5,87.9) ml/(min·1.73m2),21例患者(63.6%)就診時eGFR下降(<60 ml/(min·1.73m2)。所有患者就診時尿隱血呈陽性。尿蛋白排泄量為3.7(2.7,8.8)g/d,其中,19例患者(57.6%)出現腎病范圍蛋白尿(>3.5 g/d)。

2.1.2首發癥狀 25例患者表現為雙下肢和(或)顏面部水腫,2例患者表現為肉眼血尿,2例患者表現為泡沫尿,1例患者表現為夜尿增多。

2.1.3腎外表現 13例患者有前驅呼吸道感染,8例患者與胃腸道癥狀有關,1例患者同時合并上呼吸道感染和胃腸道癥狀,1例患者日曬后出現面部紅斑,1例患者出現膝關節疼痛。

2.1.4實驗室檢查特征 5例患者(15.2%)C3水平較低;29例患者血清C4水平正常,4例患者略有升高。全部患者抗中性粒細胞胞漿抗體呈陰性。血清白蛋白17.7～43.9 g/L[(28.7±6.5)g/L],其中有25例患者(75.8%)血清白蛋白<35 g/L。C反應蛋白水平為2.3(1.0,7.0)g/L。血尿酸水平為(381.9±112.9) μmol/L,有15例患者(45.5%)血尿酸>420 μmol/L。血紅蛋白為(116.9±21) g/L,4例患者血紅蛋白<90 g/L。NLR為3.20(2.13,4.96),PLR為136.96(88.72,178.46),血清IgA為2.15(1.70,2.86)g/L,BUN為9.46(4.55,15.5) mmol/L。

2.2 病理學特征

2.2.1光學顯微鏡 腎活檢時,平均新月體的百分比為62.5%(54.2%,66.7%),以細胞纖維性新月體為主(平均百分比為26%±17%),其次是細胞性新月體20%(12%,42%)和纖維性新月體5%(0,21%)。22例(66.7%)活檢標本顯示彌漫性系膜細胞增生。節段性系膜細胞增生的程度從無或輕度(n=17)到中度(n=11)到重度(n=5)。間質炎癥細胞以輕度(n=24)浸潤為主,而中度(n=4)和重度(n=5)浸潤較少。病理表現為M1、E1、S1和T1/2的患者分別有22例(66.7%)、13例(39.4%)、11例(33.3%)和7例(21.3%)。

2.2.2免疫熒光 所有腎小球(n=33)的初始活檢標本均顯示IgA、C3沉積。免疫熒光沉積物有四種亞類模式:IgA、IgA+IgG、IgA+IgM和IgA+IgG+IgM,本研究中,IgA+IgM的模式(66.7%)更常見,而IgA +IgG的模式(6.1%)罕見。7個活檢標本(21.2%)顯示C1q染色。見圖1。

圖1 腎病理組織學顯示腎小球具有不同類型的新月體 a:細胞性新月體(PAS,×200);b:細胞纖維性新月體(PAS,×200);c:免疫熒光顯示IgA沉積(×400);d:免疫熒光顯示C3沉積(×400)

2.3 治療共有32例患者(97%)接受了免疫抑制劑治療,其中23例患者(69.7%)接受糖皮質激素+環磷酰胺治療,3例患者(9.1%)接受糖皮質激素+嗎替麥考酚酯/來氟米特,6例患者(18.2%)單用糖皮質激素治療。就診時,2例患者(6.1%)需要依賴血液透析治療。有10例患者(30.3%)接受了ACEI或ARB藥物治療。

2.4 隨訪及預后共有22例CIgAN患者(66.7%)隨訪時間>6個月,隨訪時間為24.6(8.3,71.7)個月,10例(45.5%)患者達到復合腎臟結局,其中8例(36.4%)進展至ESKD(3例在6個月內發生,5例在6個月后發生),2例(9.1%)eGFR下降≥50%(2例均在6月后發生)。第一年、第三年和第五年的累積腎臟存活率分別為(81.0%±8.6%)、(64.3%±11.0%)、(57.9%±11.6%)。見圖2。所有進入隨訪隊列的患者均接受了激素加免疫抑制劑治療,16例患者接受積極免疫抑制治療(定義為大劑量甲基強的松龍靜脈沖擊+環磷酰胺治療)[10]的患者中,有6例患者(37.5%)進展至復合腎臟結局;在6例未接受積極免疫抑制治療(單用激素/激素+其它免疫抑制劑)的患者中,有4例患者(66.7%)進展至復合腎臟結局。

圖2 彌漫性新月體IgA腎病患者的腎臟生存率

2.5 彌漫性新月體IgA腎病疾病進展和預后COX回歸分析多因素Cox回歸模型結果顯示,Scr(HR=1.008,95%CI:1.001～1.015,P=0.036)是CIgAN患者發生復合腎臟結局的獨立危險因素。而新月體的比例并不影響患者預后(HR=1.007,95%CI:0.946～1.073,P=0.822)。見表1。

表1 多因素Cox回歸分析影響彌漫性新月體IgA腎病患者腎臟不良結局的因素

2.6 ROC曲線評估Scr對CIgAN患者的預后預測價值約登指數以確定CIgAN患者出現復合腎臟結局的Scr的最佳臨界值。AUC為0.783(P=0.025,95%CI 0.591～0.976)。Scr的臨界值為149μmol/L(特異性為75%,靈敏度為70%),即Scr大于149μmol/L的CIgAN患者預后較差。見圖3。

圖3 腎活檢時Scr 預測患者發生復合腎臟結局的ROC曲線

3 討論

CIgAN在臨床上是一種罕見疾病,預后較差,往往在短時間內進展至腎功能衰竭。目前國內外關于CIgAN的研究較少,其臨床表現、病理特征及預后尚不完全清楚。本文首次報道了中國西部地區2007年7月至2022年7月共2067例原發性IgA腎病患者中33例CIgAN的詳細臨床病理特征,其中22例患者納入隨訪隊列研究。研究結果發現CIgAN預后較差,46%的患者在5年內發展至復合腎臟結局; Scr濃度是CIgAN患者發生復合腎臟結局的獨立危險因素,而新月體的百分比與復合腎臟結局的發生沒有獨立相關性,CIgAN患者預后不良,尤其是腎活檢時Scr濃度大于149 μmol/L的CIgAN患者。

IgAN病理活檢常發現有新月體形成,本課題組前期研究發現,四川1242例IgAN中595例(47.9%)患者腎組織中至少有一個新月體形成[4]。當超過50%的腎小球內有新月體形成時,則稱為CIgAN[5]。Tang等[5]已經報道CIgAN占IgAN的1.14%,占彌漫性新月體腎炎的16.4%。日本[9]一項研究報道在515例兒童IgAN患者中,有25例患者(4.9%)患有新月體型IgAN。我中心研究發現,在2067例原發性IgAN患者中,CIgAN患者有33例,占1.6%。造成上述發生率的不同,可能與地域差異有關。此外,與既往報道類似[5,6],CIgAN患者以中青年男性多見。

在本研究隊列中,我們發現有76%的患者首發癥狀表現為雙下肢水腫和(或)顏面部水腫,超過一半的患者臨床表現為AKI,高于Shima[9]的報道(24%),在長期隨訪中,AKI不是CIgAN發生復合腎臟結局的危險因素,表明AKI在我們研究隊列中是可逆的,這與Shima[9]的報道類似。眾所周知,IgA腎病患者常出現肉眼血尿,Shima[9]報道CIgAN患者肉眼血尿的發作比例顯著高于非CIgAN患者,Tang等[5]報道90%的患者在發生肉眼血尿后1個月內進行了腎活檢,本研究所有患者尿隱血均陽性,平均尿紅細胞648(298,3316)個/μl,這些數據提示血尿的發生可能與新月體的形成有關。既往研究[5,7,9]顯示CIgAN患者與非CIgAN患者相比,高血壓患病率與24 h尿蛋白排泄量較高。Tang等[5]報道25例患者就診時有16例患者(64%)患有高血壓,所有患者都有明顯的蛋白尿,其中48%的患者有腎病范圍蛋白尿(大于3.5g/d)。印度學者[6]報道52例CIgAN患者就診時的平均尿蛋白排泄量為(4.2±2.7)g/24h,高血壓患病率為87%。本研究33例患者,患者從發病到腎活檢的時間短(平均1.7(0.9,3.2)月),平均尿蛋白排泄量為3.68(2.67,8.81)g/24 h,有97%的患者尿蛋白大于1g/d,58%的患者出現腎病范圍尿蛋白(大于3.5 g/d),發現腎病范圍蛋白尿與患者預后沒有關系;此外,本研究隊列有55%的患者就診時有高血壓病史,COX比例風險回歸模型顯示平均動脈血壓是發生復合腎臟結局的危險因素,但不是獨立危險因素。關于CIgAN的腎外表現,尚無研究詳細報道,本研究隊列該病腎外表現包括呼吸道感染、胃腸道癥狀、皮疹、日曬后出現面部紅斑、膝關節疼痛等。其中,有46%的患者在就診前或就診時出現呼吸道感染癥狀,提示呼吸道感染可能與該病的發生發展有關。

在本研究中,平均新月體百分比為63%,其中細胞纖維性新月體占比最大(26%),其次是細胞性新月體(20%)和纖維性新月體(5%),這與既往研究類似[6,7]。最近印度[6]報道CIgAN與少免疫性新月體腎炎相比,細胞性新月體比例較低,腎小球硬化和腎小管萎縮程度較高,Tang等[5]研究顯示25例患者平均球性硬化百分比為(25.6±23.3)%,來自Lv等[7]大型多中心隊列研究(n=113例)顯示,7.9%的患者腎活檢時存在球性硬化,58%的患者有重度腎小管萎縮和間質纖維化,在本研究中,42%的患者存在球性硬化,21%的患者有中重度腎小管萎縮和間質纖維化,這些研究結果顯示,相對較高的慢性化病變可能是CIgAN患者遠期腎存活率低的原因。此外,本研究隊列患者免疫熒光沉積物觀察到四種亞類模式,IgA+IgM沉積模式高于僅IgA沉積的模式。

本研究發現46%的患者達到了復合腎臟結局,其中36%的患者進展至ESKD,來自國內Tang等[5]的一項回顧性研究對25例CIgAN患者進行分析,其中15例患者接受了6個月以上的隨訪且均接受強化免疫抑制治療(甲基強的松龍沖擊和/或靜脈注射環磷酰胺),33.3%的患者進展至ESKD。來自Ramachandran等[12]的一項隊列研究,共18例新月體IgAN患者,研究顯示,環磷酰胺聯合類固醇治療僅在極少數患者中有效,患者12個月ESKD發生率為77.7%。Lv等[7]的一項多中心隊列研究包括113例新月體IgAN,所有患者均接受大于12個月的隨訪,其中接受了強化免疫抑制治療的43例患者的5年生存率僅為28%。這些隊列研究結果提示,CIgAN患者預后較差。本研究有22例患者進入隨訪隊列,8例(36%)進展至ESKD,近一半的患者在5年內發展至復合腎臟結局。多因素COX比例風險回歸模型顯示,腎活檢時Scr濃度是患者發生復合腎臟結局的獨立危險因素,而新月體比例不是該部分患者不良預后的獨立危險因素。相對而言,Scr濃度更能反應腎臟的損傷情況,與患者預后更為相關。

本研究通過繪制ROC曲線發現,對于腎活檢時Scr濃度大于149 μmol/L的患者(特異性為75%,靈敏度為70%),即使接受了免疫抑制劑治療,患者發生復合腎臟結局的風險仍然較高,查閱文獻,目前無相關報道。KDIGO指南[8]推薦新月體IgAN參照ANCA相關性血管炎的治療方案,即激素聯合環磷酰胺治療。在Lv等[7]的多中心隊列研究中,接受大劑量甲基強的松龍(7～15 mg/kg/天)加環磷酰胺沖擊治療的患者第一年腎臟生存率高于未接受該治療方案的患者。在本研究中,接受激素加環磷酰胺治療的患者中有38%的患者發生復合腎臟結局,而未接受該治療方案的患者中有67%的患者發生復合腎臟結局,此研究結果雖無法評估激素聯合環磷酰胺治療對CIgAN患者腎臟的影響,但可以說明強化免疫抑制治療有降低該病患者發生復合腎臟結局風險的趨勢。為改善CIgAN患者的不良預后,近年來,國內外學者對該部分患者的治療進行了積極探索,一方面,既往小樣本研究[13]報道血漿置換治療可以延遲CIgAN疾病進展,然而,來自我國王梓等[11]的一項多中心回顧性研究發現,血漿置換并沒有降低新月體型IgAN ESKD及死亡的發生率。另一方面,有越來越多的證據表明補體過度激活與IgAN的發病機制有關,尤其是在新月體型IgA腎病中[14],因此,未來的研究應評估補體阻斷治療對免疫抑制劑耐受的新月體型IgAN患者的療效。Daisuke等[15]報道稱補體因子5抑制劑依庫珠單抗可有效治療1例非典型溶血尿毒綜合征和新月體IgA腎病并存的42歲男性患者(該患者對大劑量激素、血漿置換和血液透析治療效果不佳)。

本研究存在一定的局限性:一方面,由于是單中心的回顧性研究,存在選擇偏差;另一方面,由于彌漫性新月體IgA腎病發病率較低,患者的數量(33例)并不多,未來需要更多的研究對該病進行探索。

綜上所述,彌漫性新月體IgA腎病患者預后不良,46%的患者在5年內發展至復合腎臟結局,呼吸道感染是該病的主要誘因。腎活檢時Scr濃度是發生復合腎臟結局的獨立危險因素,而新月體的百分比與復合腎臟結局的發生無關。對于腎活檢時Scr濃度大于149 μmol/L的彌漫性新月體IgA腎病患者,即使接受了免疫抑制劑治療,患者預后不良的風險仍然較高,需要替代治療來減少該部分患者不良事件的發生。