基于真實世界研究探討針灸臨床研究的思路

彭擁軍,張浛芮,曾春利,呂鶴群,馮瑤婷

南京中醫藥大學附屬醫院,江蘇 南京 210029

中醫學理論體系的基本特點是整體觀念和辨證論治,在實際臨床中中醫治療往往是個性化和綜合化的結合[1-2]。針灸學是傳統中醫學的重要組成部分,針灸療法具有疏通經絡、平衡陰陽和扶正祛邪的作用,在全球范圍內被廣泛應用于461個病種和972種病癥的治療[3-4]。一直以來,針灸療法治療疾病的有效性和安全性在隨機對照試驗中被反復驗證,但是不同的隨機對照試驗和系統評價對于治療效果與安全性的結論不一致[5-6]。

在實際臨床中,針灸療法是一種個體化的治療而不是標準化的操作。而傳統隨機對照試驗的特點是規范化的樣本和嚴格的試驗標準。因此,導致隨機對照試驗在真實的針灸臨床研究中外推性不強,不能有效地反映針灸在臨床實踐運用中的效果[7-8]。隨著醫療健康信息平臺和大數據技術的飛速發展,真實世界研究應運而生[9]。真實世界研究因其與臨床實踐的一致性而受到全球的廣泛關注。它補充了隨機對照試驗的不足,為醫療決策證據的多樣性提供了其他選擇。真實世界研究注重臨床實際的特點為針灸臨床研究的真實性、可行性和一致性提供了新的途徑,是針灸防治疾病的療效評價與經濟學評價的重要研究方法[9-10]。

近年來,真實世界研究越來越多地被運用到針灸臨床領域的研究中,該研究類型具有獨特優勢,但同時也暴露出來了許多實際的挑戰與矛盾。因此,本研究通過檢索國內外最新文獻,對真實世界研究的起源、內涵和它在針灸臨床研究中的應用現狀進行梳理。通過剖析真實世界研究在針灸臨床研究中應用的優勢與挑戰,探討優化的方向和思路,以期為基于真實世界研究的針灸臨床研究提供更多的參考。

1 真實世界的起源

1966年WILLIAMSON 等最早提出“real-world”的概念[11]。1993年Kaplan首次以發表論文的形式提出真實世界研究[12]。在國外,從2008年美國食品藥品監督管理局啟動哨點計劃起,歐美國家相繼出臺多個法案以推動真實世界研究的發展[13]。至此,真實世界的概念被臨床研究人員廣泛接受,并掀起了全球研究的熱潮。在中國,2010年田峰等發表《真實世界研究:中醫干預措施效果評價的新理念》[14],該篇論文首次在中國引入真實世界研究的概念,并應用于中醫藥研究領域。2018年吳階平醫學基金會等首次發表中國真實世界研究指南。之后國家藥品監督管理局經過廣泛征求意見。于2019年10月—2021年4月間,陸續發布了關于中成藥、成人或兒童藥物研發與審評的真實世界研究指導原則,用于支持和規范真實世界研究的應用[15-17]。一系列政策文件的頒布讓真實世界研究備受研究者的關注和討論。

2 真實世界研究的內涵

真實世界研究與人類生命健康息息相關。該研究是以臨床問題為導向,涉及診斷、治療和預后過程的各個階段,如疾病病因、診斷、治療、預后和臨床預測模型等,有利于提高患者的生活質量和健康。真實世界研究的內涵是指針對預設的研究問題,在真實的臨床、社區或家庭環境下,采用多種不同的研究設計,其中包括混合性研究、干預性研究、前瞻性或回顧性的觀察性研究等,以獲取與研究對象健康相關的數據,通過分析這些數據或匯總數據,從而獲得真實世界證據的研究過程[18]。真實世界研究通常有兩種形式,一種是在進行真實世界研究后生成真實世界數據,另一種是基于預先存在的真實世界數據設計真實世界研究[15]。真實世界數據是從多種途徑獲得的與患者健康和醫療行為相關的數據,其來源包括衛生信息系統、醫保系統和疾病注冊登記系統等。真實世界證據是指對適用的真實世界數據進行合理和充分的分析后,獲得研究對象如藥物、醫療器械的實際使用和與之相關的潛在獲益或風險證據[16-17]。真實世界研究與真實世界數據和真實世界證據互相關聯,三者的關系見圖1。

3 真實世界研究在針灸臨床研究中的應用現狀

在針灸領域,真實世界研究主要用于評估針灸治療的有效性和安全性。Mata J等[19]研究者通過對電子健康記錄數據庫進行回顧性分析。結果表明在實際臨床環境中,針刺與西藥對于治療頭痛具有相似的臨床效果。鄭晨思等[20]基于國際針灸病例注冊登記平臺,收集針灸治療早發性卵巢功能不全的臨床數據。統計分析后得出結論,針灸對年輕的早發性卵巢功能不全患者治療效果更好,并且針灸療法可以提高早發性卵巢功能不全患者的孕產率。另外,在一項為期15年的真實世界研究中,Valois BD等[21]研究者通過分析耳針對乳腺癌患者服用激素治療后的潮熱和盜汗癥狀的影響。研究結果表明在日常臨床實踐中,長期耳針治療是改善乳腺癌患者潮熱和盜汗癥狀的安全有效方法。李少紅[22]基于真實世界研究,比較針刺聯合常規康復與常規康復治療對孤獨癥譜系障礙患兒臨床癥狀的影響。結果表明針刺治療可以減輕患兒的病情嚴重程度,針刺聯合常規康復治療的臨床療效優于常規康復治療。楊帆團隊[23]根據傾向性評分值和匹配原則進行配對,將261例腦卒中后睡眠障礙患者分為針灸組145例和對照組116例?；谡鎸嵤澜绲臄祿砻麽樉闹委熌X卒中后睡眠障礙有效,可以改善患者的睡眠質量。

真實世界研究在針灸療法的衛生經濟學評價中有所應用。Tsai ST等[24]回顧性收集了2000年—2010年間臺灣全國偏頭痛患者的隊列數據,證實針灸作為補充療法可以減少偏頭痛患者的醫療費用和減少重度偏頭痛患者的住院時間。真實世界研究也可以應用于檢驗針灸與疾病發生或患者死亡的相關性。Sui M Y等[25]開展了一項為期4年的隊列研究,采用逆概率加權回歸平差和傾向評分匹配來分析上海市衛生信息中心數據庫的資料后,結果證明針灸聯合其他藥物組對于2型糖尿病的死亡率無顯著相關性。Chen W J等[26]通過分析真實世界數據后發現,針灸聯合常規治療可能會降低類風險關節炎女性患者發生子宮內膜異位癥的風險。真實世界研究正初步應用于構建針灸的臨床預測模型。豐逸軒等[27]研究者基于國際針灸病例注冊登記研究平臺,收集真實世界中早發卵巢功能不全患者的針灸診療數據,采用最小絕對收縮選擇算子回歸法篩選對接受針灸治療的患者妊娠結局影響較大的因素,從而構建預測模型。

3.1 真實世界研究在針灸臨床研究中應用的優勢與挑戰

真實世界研究的研究設計類型豐富多樣,雖然目前觀察性研究的應用最為廣泛,但其他研究設計也在針灸的治療、預后和臨床預測模型等方面都有所突破。真實世界研究作為一種新的研究方法,不是現有研究類型的替代品,而是現有研究類型的補充[28]。相較于條件嚴格的隨機對照研究,真實世界研究將提供更多的證據來解決針灸在真實環境下的臨床問題。由于針灸療法的獨特性,真實世界研究與傳統針灸療法在臨床研究上匹配度更高,可以動態地評價針灸治療疾病的臨床療效、經濟學優勢和篩選影響針灸療效的因素。通過真實世界研究,可以在真實的診療環境中對針灸治療的全過程進行動態觀察和評價,有利于針灸臨床規律的發掘、闡述和驗證,也有益于傳統針灸理論的創新和針灸臨床思維的開闊[29]。通過探索針灸優勢病種的衛生經濟學優勢,真實世界研究可以了解針灸優勢單病種的直接成本和間接成本和付費模式,為國家醫療保障局制定付費標準提供決策依據。

近年來,真實世界研究在針灸臨床研究中被廣泛應用,備受關注。然而,許多研究者在實際應用過程中會存在研究質量控制理解不足、質量控制體系不健全和研究方法不完善等阻礙或者問題[30],可能對研究結果產生不恰當的偏倚。因此,本研究將從研究方案、倫理審查、試驗設計、數據來源和數據統計方面來分析在實際應用中容易出現的問題。在研究方案方面,國內許多關于針灸的真實世界研究缺乏前期規范的研究方案,我國學者提前注冊研究方案的意識較薄弱[31]。在倫理審查方面,倫理審查是真實世界研究必不可少的過程,但是仍然有部分研究在未通過倫理審查的條件下進行真實世界研究,也有部分文章未在報告中提及。在試驗設計方面,大多數試驗設計都是進行的回顧性隊列研究,關于真實世界研究的前瞻性設計試驗較少。在數據來源方面,真實世界數據常來源于醫院、診所或社區的診治資料收集,而在實際的臨床診治過程中往往是根據醫生和患者的意愿選擇治療方法,不可避免地存在選擇性偏差的風險[32]。此外,多數研究的真實世界數據都來自于同一個衛生系統數據庫或注冊登記平臺,極有可能受到地方區域性的限制[33]。在數據統計方面,真實世界研究的統計分析方法與傳統臨床研究基本相同,但需要重點關注偏倚和混雜因素的控制[34]。盡管現在的醫學統計學方法繁多,但是真實世界研究的納入與排除標準常較隨機對照研究更為寬泛,且適用靈活。收集的數據也更容易出現缺失和不完整。因此,在統計真實世界數據時,很多研究可能沒有完全消除潛在的或未知的混雜因素,包括患者的生活習慣,如吸煙、飲酒和運動等。并且多數研究在統計結束后直接得出結論,缺乏對收集的數據進行敏感性分析的步驟,無法保障研究結果的穩定性和研究結論的可靠性[35]。

3.2 如何優化真實世界研究在針灸臨床研究中應用的挑戰

雖然真實世界研究和真實世界證據可以反映真實世界,但它的應用中還有許多問題亟待探索和解決。第一,建議采用多樣化的真實世界研究設計類型,如設計針灸的真實世界前瞻性研究,與回顧性隊列研究相結合,使基于真實世界研究的針灸臨床研究更全面,也更具說服力。第二,提前注冊真實世界研究方案和提交倫理審查,按照注冊研究方案實施研究,接受倫理審查的監督。例如,一項真實世界研究開展前應向倫理審查單位申請倫理審查,并通過中國臨床試驗注冊中心等國際臨床試驗注冊平臺進行試驗方案的注冊。第三,質量管理是確保真實世界研究可靠性的關鍵環節。在質量控制與保證時,首先要對參與研究的針灸醫師資格進行審核。其次需要開展標準化的培訓和核實所有參與者標準化培訓的結果。最后在數據質量管理中實施數據監控。數據監控的內容包括監控數據錄入的規范性和統一性,定時核查登記數據的準確性、完整性、真實性和及時性。研究結束后關注原始數據的記錄與保存,做到有證可循、有據可依。第四,真實世界研究的關鍵要素是建立一套科學的數據管理規則[36]。針對真實數據來源單一的問題,可以開展數據云共享或者整合不同的注冊登記平臺,搭建針灸臨床研究數據共享平臺,構建多中心病例注冊登記信息系統平臺等,將已有的針灸臨床研究數據資源進行合理化互通,促進真實世界數據的共享、合作和利用。例如多中心的信息系統平臺具體構建過程見圖2。第五,數據規范化是保證研究高質量完成的重要步驟。因此,本研究建議今后的研究可以結合人工智能等新興科學技術建設針灸臨床的真實世界科研數據庫信息平臺[37],構建具有統一信息記錄標準的研究型數據庫,自主創建問卷、自定義輸入數據和分析數據以確保數據收集的結構化和標準化。第六,可以開展復雜數據處理方法的統計學研究。統計分析數據集不僅要包括全分析集,還有符合方案集和安全性分析集。真實世界研究中如果遇到無法避免的數據缺失,可以在eCRF表中直接報告和記錄原因。在分析缺失數據時,可以考慮將帶有特定數據缺失的患者和不帶有該數據缺失的患者進行比較,或者采用多重插補法等統計方法。最后,本研究通過探討真實世界研究在針灸臨床研究中應用的挑戰,提出符合針灸臨床的真實世界研究范式流程圖。見圖3。

圖3 針灸臨床的真實世界研究范式流程圖

4 小結

近年來,越來越多研究者開展基于真實世界研究的針灸臨床研究。真實世界研究已然成為針灸臨床領域中必不可少的一部分。但在真實世界研究為針灸領域開創新思路、新證據的同時,也在針灸臨床實踐應用中遇到了前所未有的挑戰。本研究通過詳細剖析真實世界研究在針灸臨床應用中出現的問題,分別從研究設計、研究方案、倫理審查、質量管理、數據監控、系統規則、數據規范及統計分析等方面提出真實世界研究在針灸臨床研究中優化方向和解決思路,為未來針灸領域中真實世界研究的應用提供了參考。但本研究的檢索范圍有限,僅對針灸領域的真實世界研究進行了歸納和剖析,缺乏對中醫藥其他領域的探索。因此,建議未來進一步擴大檢索范圍使分析和討論結果更加全面,為中醫藥的真實世界研究發展提供更有力的支持。

真實世界研究在針灸臨床中的應用正處于發展階段,在未來具有巨大的發展潛力。但也需要關注和解決與針灸臨床實踐密切相關的問題。針灸療法的特色決定了臨床評價不僅需要傳統的隨機對照試驗,更需要基于真實世界的復雜臨床研究范式。真實世界研究方式對于探索針灸臨床治療的特點、療效、影響臨床療效的關鍵因素以及衛生經濟學評價等都具有重要的研究價值。最后,希望真實世界研究在針灸臨床應用中持續發展,在未來發現和歸納出更好的研究設計和數據分析方法,進一步優化真實世界研究在中醫藥領域的應用,為針灸臨床研究產生高質量和強有力的真實世界證據。