中國急性ST 段抬高型心肌梗死患者院前應用硝酸甘油或中成藥對癥狀改善及梗死相關動脈血流影響的比較研究

趙廣玉 王朵兒 楊進剛 魯曄 陶水英 程曉曙 葉君明 賀春暉 吳超 許海燕 喬樹賓 趙延延 王楊 李衛 高曉津 楊躍進 代表中國急性心肌梗死注冊研究組

目的：比較中國急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者院前應用硝酸甘油或中成藥對癥狀改善及對梗死相關動脈（IRA）血流的影響。

方法：依托中國急性心肌梗死注冊研究于2013 年1 月1 日至2014 年3 月31 日期間，納入全國108 家醫院7 d內發病且明確報告院前使用或不使用硝酸甘油或中成藥的13 064 例STEMI 患者（已排除共用兩類藥物患者），其中5 280 例患者接受了急診冠狀動脈造影。對比使用兩類藥物對患者癥狀緩解及IRA 的TIMI 血流分級水平的影響，其中癥狀緩解包括完全緩解（癥狀消失）和部分緩解（不同程度緩解）。

結果：13 064 例患者中，2 892 例（22.1%）院前應用了硝酸甘油或中成藥，其中1 149 例（8.8%）使用了硝酸甘油，1 743 例（13.3%）使用了中成藥，10 172 例院前未用藥。應用硝酸甘油或中成藥的患者，6 h 內到達醫院的比例（57.4% vs.60.8% vs. 50.3%，P＜0.0010），與使用院前急救系統的比例（11.8% vs. 12.2% vs. 9.5%，P=0.0004）均高于未用藥的患者。使用硝酸甘油的患者部分緩解比例高于使用中成藥的患者（33.8% vs. 25.1%，P＜0.0010）。多因素Logistic 分析顯示，使用硝酸甘油較使用中成藥完全和部分緩解的可能性較高（OR=1.331，95%CI：1.129～1.569，P=0.0007）。使用硝酸甘油或中成藥的患者與未用藥患者的院內死亡率相似。在接受急診冠狀動脈造影的患者中，使用中成藥或硝酸甘油及未用藥患者IRA 的TIMI 血流達到2～3 級的比例分別為21.6%、15.8%和19.3%（P=0.0405）。多因素Logistic 回歸分析顯示，與未用藥患者相比，使用中成藥患者的TIMI 血流達到2～3 級水平無明顯優勢（OR=0.856，95%CI：0.705～1.040，P=0.1171），使用硝酸甘油的患者TIMI 血流達到2～3 級水平可能性降低（OR=0.666，95%CI：0.495～0.895，P=0.0071）。

結論：中國約有22.1%的STEMI 患者院前單用硝酸甘油或中成藥，含服硝酸甘油對癥狀改善作用優于中成藥，與未用藥患者相比，應用這兩類藥物的患者的TIMI 血流未見明顯改善。

在我國，急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）發病率呈逐年上升趨勢，其死亡率、致殘率高[1]，院前急救尤為重要。2001 年發布的《急性心肌梗死診斷和治療指南》建議，已患有心臟病或有高危因素的患者應提高識別急性心肌梗死（AMI）的能力，以便一旦發病即舌下含服硝酸甘油1 片（0.6 mg），間隔 5 min 后可重復使用，含服硝酸甘油3 片后仍無效，則應撥打急救電話[2]。2004 年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）公布的STEMI 管理指南建議，對于之前用過硝酸甘油的患者，院前可建議舌下含服1 片硝酸甘油；應用3 次硝酸甘油，以減少院前延遲，盡早尋求醫療救助[3-4]。2013 年美國心臟病學會基金會（ACCF）/AHA 公布的STEMI管理指南也延續了這一建議[5]。國內中醫和中西醫結合的AMI 管理指南還建議，除硝酸甘油外，可應用中成藥緩解胸痛癥狀[6-7]。目前關于中國STEMI患者院前應用急救藥物的情況，以及硝酸甘油和中成藥對癥狀緩解及對梗死相關動脈（IRA）TIMI 血流的影響尚無相關研究。本研究使用中國急性心肌梗死注冊（CAMI）研究數據[8]，分析了STEMI 患者院前應用兩類藥物的比例、緩解胸痛情況，并在接受急診冠狀動脈造影患者中，分析應用兩類藥物的患者與未應用藥物患者相比IRA 達到TIMI 血流2～3級比例的差別。

1 資料與方法

1.1 研究對象

CAMI 研究在2013 年1 月1 日至2014 年9 月30日期間共連續入選31 個省、市和縣級的108 家醫院發病7 d 內的AMI 患者26 648 例，在排除非ST 段抬高型心肌梗死、無法確定心肌梗死類型、緩解方式不詳、同時應用中成藥和硝酸甘油、長期服用阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑等抗血小板藥物及未填報院前用藥情況的患者后，最終納入13 064 例患者。本研究通過中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會審批（項目編號：2012-431），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 分析變量和定義

通過問卷調查患者在用藥后的癥狀緩解程度。癥狀緩解分為緩解和無緩解；緩解包含完全緩解（癥狀消失）和部分緩解（癥狀不同程度的緩解）；無緩解為癥狀無明顯改善。急診冠狀動脈造影的IRA 的血流情況以TIMI 血流分級為判定標準：0～1 級血流：對比劑不能到達遠端血管或不能充盈遠端管腔；2～3級：對比劑能到達遠端管腔或快速到達遠端管腔。中成藥包括速效救心丸、復方丹參滴丸、麝香保心丸等。冠心病史定義為有明確AMI 病史，或接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）和冠狀動脈旁路移植術（CABG）的患者。

1.3 統計學方法

采用SAS 9.4 統計軟件進行數據分析。定量變量使用 Kolmogorov-Smirnov 檢驗法進行正態檢驗。符合正態分布的變量用±s表示，多組間比較采用方差分析；不符合正態分布，多組間比較采用 Kruskal-WallisH檢驗；分類變量采用頻數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic 回歸模型評估應用硝酸甘油與中成藥對癥狀緩解情況，校正變量包括年齡、性別、學歷、飲酒、目前吸煙、高血壓、冠心病家族史、冠心病病史、糖尿病、發病≤6 h、心率＞100 次/min、胸痛持續時間≥20 min、收縮壓≥100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、腎小球濾過率等；采用多因素Logistic 回歸模型評估應用硝酸甘油或中成藥與未用藥患者對比的TIMI 血流情況的影響，校正變量包括在上述變量的基礎上添加了入院GRACE 評分、IRA 為左前降支和三支病變等。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 院前應用硝酸甘油、中成藥和未用藥STEMI 患者基線情況的比較（表1）

表1 院前應用硝酸甘油、中成藥和未用藥STEMI 患者基線情況的比較[例(%)]

13 064 例STEMI 患者中，2 892 例（22.1%）院前應用了硝酸甘油或中成藥，其中1 149 例（8.8%）應用了硝酸甘油，1 743 例（13.3%）應用了中成藥。10 172 例院前未用藥。應用硝酸甘油或中成藥的患者，6 h 內到達醫院的比例（57.4% vs. 60.8% vs.50.3%，P＜0.0010），與使用院前急救系統的比例（11.8% vs. 12.2% vs. 9.5%，P=0.0004）均高于未用藥的患者。在學歷為小學/文盲的患者中，未用藥者的比例較高（59.4% vs. 56.6% vs. 61.4%，P=0.0006）。應用硝酸甘油的患者中，有冠心病病史的比例高于應用中成藥的患者與未用藥患者（8.0% vs. 4.7% vs.2.8%，P＜0.0010）。

2.2 院前應用硝酸甘油、中成藥和未用藥STEMI 患者住院期間不良事件的比較（圖1）

圖1 單用硝酸甘油、中成藥和未用藥STEMI 患者的住院期間事件發生情況

在患者自報的癥狀緩解方面，使用硝酸甘油的患者有5.9%癥狀完全緩解，33.8%部分緩解，而在使用中成藥的患者比例分別為6.0%和25.1%（P＜0.0010），見表1。

但三類患者的院內死亡、心臟驟停、心力衰竭、心原性休克、惡性心律失常、再次心肌梗死、腦卒中的發生率均無統計學意義（P均＞0.05）。

多因素Logistic 回歸分析顯示，使用硝酸甘油在完全和部分癥狀緩解方面優于使用中成藥（OR=1.331，95%CI：1.129～1.569，P=0.0007）。

2.3 接受急診冠狀動脈造影的STEMI 患者中不同院前用藥情況臨床和造影情況的比較（表2）

表2 接受急診冠狀動脈造影的STEMI 患者中不同院前用藥情況臨床和造影情況的比較[例(%)]

5 280 例接受了急診冠狀動脈造影，其中使用硝酸甘油或中成藥的患者，高脂血癥、高血壓和冠心病家族史的比例均高于未服藥者；而使用硝酸甘油的患者中，既往心肌梗死病史、接受PCI 的比例明顯高于使用中成藥和未用藥患者，P均＜0.05。使用硝酸甘油、中成藥和未用藥患者TIMI 血流達到2～3 級的比例也存在明顯差異（15.8% vs. 21.6% vs.19.3%，P=0.0405）。

多因素Logistic 回歸分析發現，與未用藥組相比，使用硝酸甘油的患者IRA TIMI 血流達到2～3 級的可能性降低（OR=0.666，95%CI：0.495～0.895，P=0.0071），而使用中成藥的患者與未用藥組相似 （OR=0.856，95%CI：0.705～1.040，P=0.1171）。

3 討論

本研究發現，中國約有22.1%的STEMI 患者在院前單用硝酸甘油或中成藥來減輕癥狀，硝酸甘油對癥狀改善作用優于中成藥。而應用硝酸甘油或中成藥對IRA 的TIMI 血流均無顯著改善作用，與院內死亡率及其他院內不良事件的減少也無關聯。

關于AMI 患者院前藥物治療，硝酸酯類藥物和中成藥是中國最常被推薦的藥物[6-7]。但是否可用于AMI 的院前急救，目前均缺乏循證醫學證據。盡管早期的指南建議胸痛患者可最多含服3 片硝酸甘油[2]，但國外研究發現，院前應用藥物 (包括硝酸甘油）是STEMI 患者（包括有心肌梗死或心絞痛病史的患者）延遲治療的常見原因[9]。因此，2004 年ACC/AHA指南為鼓勵有STEMI 癥狀的患者盡早接觸院前急救系統，對于之前處方過硝酸甘油的患者，醫務人員可建議舌下含服一片硝酸甘油；如果在應用硝酸甘油后5 min 癥狀未改善或惡化，建議立即呼叫院前急救系統[3]。但與國外研究不同，本研究發現，應用硝酸甘油或中成藥的患者使用院前急救系統的比例較高，能夠在6 h 內到達醫院的比例也較高。因此，與未用藥者相比，院前應用藥物并未延誤治療。推測這可能與我國居民普遍對AMI 癥狀的認識不足有關。應用藥物的患者至少認識到了癥狀與心臟病有關系，而未用藥者反而延誤更嚴重。本研究中文盲/小學學歷者較少院前用藥，不排除該類患者年齡偏大，健康素養不足有關[10]。疼痛可激活交感神經，導致血管收縮和心臟負荷增加，因此AMI 的止痛非常重要。CABG 術中[11]和通過冠狀動脈CT 血管成像[12]對穩定性心絞痛患者的研究表明，硝酸甘油緩解缺血癥狀的主要機制是擴張冠狀動脈，增加缺血區心肌血流量，以及擴張外周血管和促進冠狀動脈側支循環開放[13]，減輕心臟前、后負荷，減少心肌做功及氧耗等機制；但STEMI 患者血管完全閉塞，因此上述機制僅能緩解部分胸痛癥狀。本研究也發現，應用硝酸甘油的患者僅有5.9%癥狀完全緩解，部分緩解比例33.8%；相對而言，雖然緩解比例優于中成藥，但二者都不能緩解大多數AMI 患者的癥狀。另外，硝酸甘油和中成藥與IRA 的TIMI血流改善無關。之前僅有一項研究發現，與院前急救患者未使用硝酸甘油相比，院前應用硝酸甘油與發病30 d 和1 年的死亡率降低有關[14]。還有研究發現，含服硝酸甘油僅能改善35%急性缺血性胸痛，但也能改善41%非AMI 的癥狀，如消化道疾病引起的疼痛[15]。因此，2017 年歐洲心臟病學會發布的STEMI 指南指出，含服硝酸甘油減輕胸痛產生誤導，不提倡作為AMI 的診斷標準[16]。有鑒于此，對于有胸痛懷疑AMI 的患者，即使應用硝酸甘油或中成藥后癥狀有所緩解，仍應呼叫救護車至醫院就診。

既往關于應用硝酸甘油或中成藥對預后影響的研究較少。本研究發現，三組患者的院內死亡、心臟驟停、心力衰竭、心原性休克、惡性心律失常等事件的發生率差異均無統計學意義。本研究還發現，應用硝酸甘油的患者在急診冠狀動脈造影時，TIMI血流達到2～3 級的比例與未用藥的患者相比較低，因本研究為觀察性研究，不能證明硝酸甘油影響了IRA 的自發開通。推測原因，在本研究中，與未用藥者相比，應用硝酸甘油的患者中高血壓、高脂血癥和冠心病史的比例較高，而且排除了之前長期使用阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑等抗血小板的患者。

中成藥為我國傳統中藥經現代制藥工藝加工提取而成，在國內應用十分廣泛。中成藥物作用較為寬泛，有緩解癥狀、改善心功能等作用[7]；相關指南推薦速效救心丸、復方丹參滴丸、麝香保心丸、寬胸氣霧劑等藥物來緩解心絞痛癥狀[6-7]。國內相關研究通過冠狀動脈造影發現麝香保心丸和寬胸氣霧劑能夠改善冠狀動脈慢血流，對血壓和心率影響不顯著[17-18]，但樣本量較小。劉銳鋒等[19]納入1 161 例AMI 患者，通過檢測心肌酶峰值，發現院前服用速效救心丸能夠減少心肌壞死面積，療效不遜于硝酸甘油。本研究則通過較大樣本的研究證實，中成藥與未用藥者相比未能增加IRA 的TIMI 血流2～3 級比例；因此，無論是應用硝酸甘油，還是中成藥，也無論是否癥狀有所緩解，均應立即呼叫院前急救系統至醫院就診；對于STEMI 而言，盡早開通IRA 才是硬道理。

本研究的局限性：（1）本研究是真實世界中一項觀察性研究，研究結論也期待進一步大規模、嚴謹設計的隨機對照臨床研究來證實。（2） 在癥狀緩解程度方面，研究采取了患者主觀描述作為是否緩解的判定，由于樣本量大，未應用0～10 分的疼痛評分量表，僅僅采用未緩解、部分緩解和完全緩解三個標準。（3） 在應用中成藥方面，包含了較多的中成藥，如速效救心丸、復方丹參滴丸、麝香保心丸等，未統計每一種具體中成藥情況，無法明確判定具體某一種中成藥物的效果。

結論：應用硝酸甘油和中成藥對STEMI 患者的癥狀有不同程度改善，含服硝酸甘油的效果優于含服中成藥；但二者對IRA TIMI 血流均無顯著影響。對于因胸痛懷疑AMI 的患者，無論含服何種藥物，也無論癥狀緩解與否，都應盡快呼叫院前急救系統就診，以免延誤診治。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突