非高密度脂蛋白膽固醇對絕經后女性心血管疾病的影響

張麗沙 吳壽嶺 邵郅強 郭佳 王健 許文奇2， 郭路 李文娟2， 陳朔華 高義軍

目的：探討非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）水平對絕經后女性心血管疾?。–VD）的影響。

方法：采用前瞻性隊列研究方法，選取2006～2018 年參加開灤集團職工健康體檢中總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇資料完整且無CVD 病史的8 893 例已絕經女性為研究對象，以發生CVD、死亡或2021 年12 月31 日隨訪結束為隨訪終點。根據《中國血脂管理指南（2023 年）》，將研究對象分為non-HDL-C＜4.1 mmol/L 組（n=6 079）、4.1 mmol/L≤non-HDL-C＜4.9 mmol/L 組（n=1 824）和non-HDL-C ≥4.9 mmol/L 組（n=990）。用Kaplan-Meier 法計算不同non-HDL-C 水平分組的CVD 累積發病率,并以log-rank 進行檢驗。采用多因素Cox 回歸模型分析不同non-HDL-C 水平對CVD 的影響。

結果：平均隨訪（10.78±4.48）年期間，non-HDL-C＜4.1 mmol/L 組、4.1 mmol/L ≤non-HDL-C＜4.9 mmol/L 組和non-HDL-C ≥4.9 mmol/L 組的CVD 累積發病率分別為1.82%、3.24%、2.89%，Kaplan-Meier 生存曲線分析顯示，三組累積發病率差異有統計學意義（log-rank P＜0.0001）。Cox 回歸分析結果顯示,校正年齡、性別等混雜因素后，與non-HDL-C＜4.1 mmol/L 組相比，4.1 mmol/L ≤non-HDL-C＜4.9 mmol/L 組與non-HDL-C ≥4.9 mmol/L 組發生CVD 的HR（95%CI） 值分別為1.40（1.13～1.74）、1.35（1.03～1.78）。

結論：高non-HDL-C 水平是絕經后女性發生CVD 的獨立危險因素。

心血管疾?。–VD）是全球女性發病和死亡的主要原因[1]。2019 年全球估計有2.75 億女性患有CVD，其中有894 萬死于CVD，占全部女性死亡人數的35%[2]。絕經是女性獨有的CVD 危險因素，并且絕經后女性CVD 發病率較絕經前迅速上升，尤其在45～54 歲后患病率顯著上升，因此探索絕經后女性CVD 的影響因素對降低其發病率有重大意義[3-6]。

目前已知的女性CVD 危險因素包括脂質代謝異常、高血壓、肥胖、吸煙、多囊卵巢綜合征以及妊娠并發癥[7]。一直以來，主要血脂管理指南推薦用于預測CVD 的主要標志物都是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）[8]，但有研究表明非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）在預測CVD 風險方面更具優勢[9-11]。美國一項前瞻性隊列研究表明，與LDL-C 相比，non-HDL-C 與CVD 之間的相關性更強[12]。另有日美研究均發現，高non-HDL-C 水平顯著增加CVD風險[13-14]。上述研究均探討了non-HDL-C 與CVD之間的關聯，但目前以絕經后女性為研究對象的相關研究較少。鑒于此，本研究以開灤研究的絕經后女性為對象，采用前瞻性隊列探究non-HDL-C 對絕經后女性CVD 的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

開灤研究隊列是一項始于2006 年以開灤集團在職及退休員工為基礎的大型前瞻性隊列，自建立后由開灤總醫院及其屬下十一家醫院每兩年進行一次隨訪。在此期間均進行了包括總膽固醇（TC）及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）在內的血脂檢查，同時對新發心腦血管事件進行了隨診確認。本研究入選了參加2006～2018 年度健康體檢且已絕經的9 404例女性作為研究對象。

納入標準：參加2006～2018 年度健康體檢并已絕經的女性；同意參加本研究并簽署知情同意書者。排除標準：（1）絕經前有CVD 病史者（心肌梗死和腦卒中病史）；（2）TC 及HDL-C 資料缺失者；（3）因子宮、卵巢切除術導致的醫源性絕經。排除有CVD 病史者228 例、因子宮卵巢切除術者導致的醫源性絕經43 例、TC 及HDL-C 數據缺失者240 例后，最終納入分析的研究對象為8 893 例。本研究已通過開灤總醫院倫理委員會批準（批號：200605）。

1.2 相關定義及診斷標準

收集研究對象絕經信息、人口學資料、生活方式、既往病史、服藥史等相關資料。其中絕經信息（是否絕經、月經周期、初潮年齡以及絕經年齡）由被檢者自我報告。絕經定義為因卵巢功能永久停止而導致的停經12 個月以上[15]。高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg，或有高血壓病史，或正在服用降壓藥[16]。糖尿病定義為空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L，或有糖尿病病史，或正在服用降糖藥[17]。吸煙定義為吸煙時間1 年以上，每天吸煙≥1 支且最近一年仍在吸煙。飲酒定義為飲酒1 年以上，平均每天飲白酒（酒精含量50%以上）≥100 ml 且最近1 年仍在飲酒。體育鍛煉定義為鍛煉次數≥3次/周，每次持續時間≥30 min。

1.3 研究對象分組

所有被檢者至少禁食8 h 后于清晨7:00～9:00之間采集空腹肘靜脈血5 ml。生化檢測包括高敏C 反應蛋白（hsCRP）、FBG、甘油三酯（TG）、TC、HDL-C、LDL-C 等。操作按試劑說明書嚴格進行并由專業檢驗師進行操作。non-HDL-C 為除HDL-C外人體內其他膽固醇的總和，包括低、中和極低密度脂蛋白膽固醇，其計算公式為：non-HDL-C = TCHDL-C[18]。根據《中國血脂管理指南（2023 年）》[19]，將研究對象分為non-HDL-C＜4.1 mmol/L組（n=6 079）、4.1 mmol/L ≤non-HDL-C＜4.9 mmol/L 組（n=1 824）和non-HDL-C ≥4.9 mmol/L 組（n=990）。

1.4 隊列隨訪和終點事件

CVD 包括腦卒中和心肌梗死，腦卒中包括出血性腦卒中和缺血性腦卒中，診斷標準分別采用《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[20]與《中國腦出血診治指南（2019）》[21]；心肌梗死診斷標準依據《第四版心肌梗死通用定義》[22]。本研究以完成絕經后首次體檢時間為隨訪起點，以首次發生CVD 或隨訪結束（2021 年12 月31 日）為隨訪終點。

1.5 統計學方法

使用SAS 9.4 軟件進行數據分析，正態分布的計量資料用±s表示，組間比較采用方差分析，偏態分布的計量資料采用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用秩檢驗（Wilcoxon），計數資料用頻數和百分比來表示，組間比較采用χ2檢驗。以事件數除以隨訪總人年（/千人年）計算不同分組的CVD 發病密度。當non-HDL-C 為分類變量時，以non-HDL-C＜4.1 mmol/L 組為對照組，采用Cox 比例風險模型計算non-HDL-C 不同分組與CVD 發生風險之間的HR值及其95%CI；當non-HDL-C 為連續變量時，采用Cox 比例風險模型計算non-HDL-C 每上升一個單位CVD 發生風險的HR值及其95%CI。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，計算不同分組的絕經人群發生CVD 事件的發病率，并以log-rank 進行檢驗。采用限制性立方樣條圖，分別在non-HDL-C的第 5、50 和95 百分位數截取節點，分析non-HDL-C 與CVD 風險之間的劑量-反應關系。通過C-統計指數、凈重新分類指數（NRI）和整體鑒別指數（IDI），將non-HDL-C 帶入WHO 心血管風險預測模型、China-PAR 心血管風險預測模型中，評估其對CVD 發生風險的預測能力。為了提高結果的穩健性，分別去除絕經年齡＜45 歲、患有高血壓以及隨訪時間＜1 年人群后，進行敏感性分析。以P＜0.05（雙側檢驗）為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同non-HDL-C 水平絕經后女性基線資料的比較（表1）

表1 不同non-HDL-C 水平絕經后女性基線資料的比較（±s）

8 893 例研究對象的平均年齡為（55.29±6.17）歲， 絕經年齡為（50.29± 3.40） 歲， 已絕經2.32（1.01，6.73） 年，non-HDL-C 平均水平為（3.67±1.06）mmol/L。non-HDL-C＜4.1 mmol/L 組、4.1 mmol/L ≤non-HDL-C＜4.9 mmol/L 組 和non-HDL-C ≥4.9 mmol/L 組的non-HDL-C 平均水平分別為（3.13±0.70）、（4.44±0.22）、（5.55±0.69）mmol/L。并且隨著non-HDL-C 水平的升高，研究對象中患糖尿病、高血壓和服用降壓藥、降脂藥、降糖藥的比例逐漸升高，LDL-C、TC、TG、FBG、收縮壓、舒張壓的水平逐漸增加，HDL-C 水平逐漸降低，組間比較差異有統計學意義（P均＜0.05）。

2.2 CVD 的患病率及累積發病率（圖1）

圖1 不同non-HDL-C 水平絕經后女性CVD 的累積發病率

平均隨訪（10.78±4.48）年期間，新發CVD 病例467 例（5.25%）。

non-HDL-C＜4.1 mmol/L 組、4.1 mmol/L ≤non-HDL-C＜4.9 mmol/L 組和non-HDL-C ≥4.9 mmol/L組的新發CVD 病例分別為283 例（4.66%）、121 例（6.63%）、63 例（6.36%），累積發病率分別為1.82%、3.24%、2.89%。

Kaplan-Meier 生存曲線分析顯示，三組累積發病率差異有統計學意義（log-rankP＜0.0001）。

2.3 Cox 比例風險模型的分析結果（表2）

表2 絕經后女性不同non-HDL-C 水平對CVD 影響的多因素Cox 回歸分析

以non-HDL-C＜4.1 mmol/L 組為對照組，是否發生CVD 為因變量，進行Cox 比例風險模型分析。在校正年齡、絕經年齡、體重指數、受教育水平、飲酒、吸煙、體育鍛煉、hsCRP、估算腎小球濾過率以及是否高血壓、是否糖尿病、服用降壓藥、降糖藥和降脂藥后，與non-HDL-C＜4.1 mmol/L 組相比，4.1 mmol/L ≤non-HDL-C＜4.9 mmol/L 組和non-HDL-C ≥4.9 mmol/L 組發生CVD 的HR（95%CI） 分別 為1.402（1.131～1.737）、1.351（1.026～1.780），并且non-HDL-C 每上升1 mmol/L 發生的CVD 的HR（95%CI）為1.180（1.083～1.285）。

2.4 限制性立方樣條圖（圖2）

圖2 絕經后女性中non-HDL-C 與CVD 的劑量反應關系

限制性立方樣條圖結果顯示，校正混雜因素后，絕經后女性non-HDL-C 水平與CVD 存在線性關系（Plinear=0.0004；Pnon-linear=0.84）。

2.5 non-HDL-C 對CVD 的預測價值比較

與絕經后女性的WHO 心血管風險預測模型（包括年齡、收縮壓、TC、吸煙以及是否糖尿?。┫啾?，用non-HDL-C 變量替換TC 變量后其C-Index 提升了0.001%，連續NRI 為0.167（95%CI：0.074～0.260），IDI 為0.0009（95%CI：0.0004～0.0014），P均＜0.05。其正確分類能力與預測概率分別提升了16.7%與0.09%。

在China-PAR 心血管風險預測模型（包括年齡、收縮壓、TC、高密度脂蛋白、吸煙、是否糖尿病、腰圍以及CVD 家族史）的基礎上增加non-HDL-C變量后其C-Index 提升了0.001%（P＜0.05）；連續NRI 為0.071（95%CI：-0.018～0.160），IDI 為0.0003（95%CI：-0.0003～0.0008），P均＞0.05。

2.6 絕經后女性不同non-HDL-C 水平對CVD 影響的敏感性分析（表3）

表3 絕經后女性不同non-HDL-C 水平對心血管疾病影響的敏感性分析*

分別去除絕經年齡＜45 歲人群（n=394）、高血壓人群（n=3 568）以及隨訪時間＜1 年人群（n=22）后重復上述Cox 比例風險回歸模型。敏感性分析結果與主分析結果并不相悖，表明主分析結果穩健。

3 討論

本研究發現，在開灤隊列的絕經后女性中，高non-HDL-C 水平是CVD 的獨立危險因素，non-HDL-C 水平與CVD 發病風險的關聯呈劑量-反應關系。并且在絕經后女性中，non-HDL-C 水平是預測CVD 的良好指標。

本項隨訪時間長達10 年的研究發現，高non-HDL-C 水平是絕經后女性發生CVD 的危險因素。就目前所知，之前關于non-HDL-C 水平對絕經后女性CVD 發病風險的研究較少，發表在《柳葉刀》的一項前瞻性隊列研究表明，在年齡≥60 歲的女性中，高non-HDL-C 水平與CVD 的發病風險呈正向關聯，與第一分位組（non-HDL-C＜2.6 mmol/L）相比，第五分位組（non-HDL-C ≥5.7 mmol/L）發病CVD風險的HR（95%CI）為1.4（1.1～1.7）[23]。我國的一項前瞻性隊列研究也曾報告過non-HDL-C 水平與急性冠心病事件、缺血性腦卒中及缺血性心血管病事件發病的危險呈正向關聯[24]。上述研究結果中non-HDL-C 水平上升會增加絕經后女性CVD 發病風險的趨勢與本研究基本一致。不同的是，在本研究中，4.1 mmol/L ≤non-HDL-C＜4.9 mmol/L 組HR值較non-HDL-C≥4.9 mmol/L組更高?？赡苁怯捎冢菏紫?，上述研究的對象是全人群，而本研究中研究對象為絕經后女性，兩者基線non-HDL-C 并不處于同一水平，且分組也不一致，這可能會導致研究結果出現偏差；其次，本研究中，non-HDL-C ≥4.9 mmol/L 組服用藥物人數占比最大，因此其所受影響也可能最大。

用non-HDL-C 變量替換WHO 心血管風險預測模型中的TC 變量后，計算得到新模型的C-Index由0.692 上升至0.693，正確分類能力以及預測概率分別較前模型提升了16.7%與0.09%。來自英國的一項隊列研究表明，在經典危險因素的基礎上增加non-HDL-C 這一變量后，新模型對CVD 的預測能力得到了提升，其C-Index 變化為0.0030（0.0012，0.0048）[25]。另外一項來自西班牙的隊列研究也得出同樣的結論：non-HDL-C 水平可以充分對CVD 的發生風險進行預測[26]。

既往研究表明，內源性雌激素通過增加血管舒張并抑制血管對損傷的反應和動脈粥樣硬化的發展為心血管系統提供保護作用[27]。絕經年齡過早會增加女性發生CVD 的風險[28]，因此為了減少絕經年齡過早作為混雜因素對研究結果帶來的作用，本研究在敏感性分析中排除了絕經年齡＜45 歲人群，結果提示non-HDL-C 對CVD 的影響并不受絕經年齡＜45 歲的影響。另外，為了排除因高血壓[1]及隨訪時間過短對結果造成的影響，去除了患有高血壓以及隨訪時間＜1 年的人群，并依次進行敏感性分析，結果依舊穩健。

non-HDL-C 是指除HDL-C 以外的其他脂蛋白所含有的膽固醇總和，包括LDL-C 及極低密度脂蛋白膽固醇等在內的所有含有載脂蛋白B（ApoB）的致動脈粥樣硬化的脂蛋白膽固醇[29-31]。含ApoB 脂蛋白的促動脈粥樣硬化作用主要基于動脈粥樣硬化斑塊的發生和進展以及這些脂蛋白在動脈內膜中的積累[11]。相關的脂蛋白局部生物反應，包括適應不良的巨噬細胞和T 細胞主導的慢性炎癥反應，而這些反應都可能會促進隨后的心腦血管病變發展[32]。

本研究結果具有重要的公共衛生和臨床意義。在《中國血脂管理指南（2023）》中，non-HDL-C 被列為動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的次要干預靶點，并指出在ASCVD 一級預防低危人群中non-HDL-C 合理水平應低于4.1 mmol/L。在本研究隊列中，4.1 mmol/L ≤non-HDL-C＜4.9 mmol/L 組與non-HDL-C ≥4.9 mmol/L 組non-HDL-C 平均水平分別為（4.44±0.22）mmol/L、（5.55±0.69） mmol/L，其CVD 發病風險均高于non-HDL-C＜4.1 mmol/L 組，支持non-HDL-C 水平應低于4.1 mmol/L。本研究還發現，non-HDL-C 水平可以較好地預測絕經后女性中為CVD 發病風險，這為此類人群的CVD 發病風險提供了新的預防依據。

本研究主要優勢在于，目前缺乏在絕經后女性這一人群中探討有關non-HDL-C 水平與CVD 發生風險的大型前瞻性隊列研究。并且，本研究數據來源于開灤研究，由專業人員收集，過程嚴謹，數據真實可靠。本研究也存在局限性：首先，絕經年齡這一變量的獲取均由研究對象自我報告，可能存在一定信息偏倚；其次，本研究對象主要是中國北方城市女性，所得出的結論仍需在其他地區及種族人群進行驗證。

總之，本研究發現，在絕經后女性中，non-HDL-C 水平過高會導致CVD 風險增加；并且，non-HDL-C水平能夠較好地預測CVD事件的發生。因此，絕經后女性應密切監測non-HDL-C 水平。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突