慢性阻塞性肺疾病患者合并貧血的危險因素分析及風險預測模型的構建

傅一婷 劉蕾 趙倩 孟繼嫻 甄紫伊 王暘 李榮梅

慢性阻塞性肺疾病(簡稱“慢阻肺”)作為重大慢性非傳染性疾病,以高發病率和病亡率成為全球性的公共衛生問題[1]。同時,我國也是慢阻肺的高發地區,有研究報道,2017年全球2.99億例慢阻肺患者有近1億例在中國[2]。貧血是慢阻肺患者常見的并發癥,2023 年慢阻肺全球倡議(GOLD)中首次將貧血列為慢阻肺患者常見并發癥,其最常見的類型為慢性病性貧血,其次為缺鐵性貧血[3]。有研究發現,慢阻肺患者合并貧血是使用有創機械通氣治療的危險因素,且貧血會影響患者的生存率、長期病亡率,貧血程度與死亡風險呈正相關[4-5]。臨床上監測貧血常通過反復的靜脈采血方式,易給患者造成生理和心理的痛苦,且對于貧血的糾正治療大多在疾病發生之后,對慢阻肺患者而言,增加了治療負擔,影響預后效果[6]。因此,為早期預測和識別慢阻肺患者并發貧血的風險,本研究分析影響慢阻肺患者發生貧血的危險因素,并構建預測模型,以列線圖的形式呈現,旨在為臨床對慢阻肺患者并發貧血的早期篩查和預防提供一定的參考依據。

對象和方法

一、研究對象

選取沈陽醫學院附屬第二醫院呼吸內科2019年12月至2023年3月因慢阻肺住院治療的492例患者為研究對象。本研究經過沈陽醫學院倫理委員會審批[(2023)倫理第(18)號]。

納入標準:(1)符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識(2023年修訂版)》[7]的慢阻肺診斷標準:慢阻肺患者呼吸困難和(或)咳嗽、咳痰癥狀加重,癥狀惡化發生在14 d內,通常是因為呼吸道感染、空氣污染造成局部或全身炎癥反應加重,或者因損傷氣道的其他原因所致,可能伴有呼吸急促和(或)心動過速;(2)臨床資料完整。

排除標準:(1)存在其他已知的導致貧血的原因,如近期有大量失血、已知的出血來源(消化性潰瘍并發癥、慢性痔瘡出血等);(2)既往存在明確診斷的遺傳性貧血及血液系統疾病(巨細胞性貧血、再生障礙性貧血等);(3)既往明確診斷的原發性紅細胞增多癥患者。

二、資料收集

通過醫院電子病歷系統回顧性收集患者性別、年齡、病程、體質量指數(BMI)、吸煙指數、住院次數、紅細胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、紅細胞體積分布寬度(RDW)、二氧化碳分壓、血氧分壓、氧飽和度、白蛋白(Alb)、C反應蛋白、肌酐、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、合并癥情況資料,其中BMI=體質量(kg)/身高(m2),收集的預測指標均為入院時首次測量獲取的指標。貧血診斷標準依據第八版《內科學》教材[8]:在海平面水平,成年(未孕)女性Hb<110 g/L,成年男性Hb<120 g/L;其中,Hb>90 g/L為輕度貧血,Hb在60～90 g/L為中度貧血,Hb在30～59 g/L為重度貧血,Hb<30 g/L為極重度貧血。

三、統計學處理

結 果

一、492例慢阻肺患者貧血情況

492例慢阻肺患者發生貧血者96例(19.51%)。其中,輕度貧血者81例(84.38%),中度貧血者12例(12.50%),重度貧血者2例(2.08%),極重度貧血者1例(1.04%)。

二、一般資料

492例慢阻肺患者平均年齡為(75.60±9.90)歲。其中,男性280例(56.91%),女性212例(43.09%);貧血組96例(19.51%),無貧血組396例(80.49%)。兩組患者年齡、BMI、RBC、Hb、RDW、二氧化碳分壓、Alb、C反應蛋白、肌酐、低蛋白血癥、NLR、糖尿病、高血壓、新型冠狀病毒感染情況比較,差異均有統計學意義(P值均<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

三、危險因素的篩選

將數據進行標準化后采用LASSO回歸篩選候選變量,以解決變量之間多重共線性的問題。將人口學資料(不包含吸煙指數)、實驗室指標及并發癥情況等22個變量進行篩選,圖1為22個變量的收縮系數曲線軌跡圖。通過10倍交叉驗證法確定最優λ值,如圖2所示,當λ=0.03015075時,篩選出9個非零系數變量:性別、肌酐、低蛋白血癥、糖尿病、高血壓、新型冠狀病毒感染、RBC、Hb、BMI,此時模型最精簡。

圖1 22個臨床特征的收縮系數曲線軌跡圖

圖2 LASSO回歸10倍交叉驗證圖

四、logistic回歸分析模型

將LASSO回歸篩選出的9個變量(性別、肌酐、低蛋白血癥、糖尿病、高血壓、新型冠狀病毒感染、RBC、Hb、BMI)作為自變量,以貧血作為因變量,構建logistic回歸分析模型。結果顯示,肌酐、Hb、低蛋白血癥、性別、糖尿病與慢阻肺患者發生貧血相關,見表2。

表2 慢阻肺患者發生貧血危險因素的二元logistic回歸分析結果

五、建立列線圖預測模型及評估驗證

根據logistic回歸結果,將篩選出的獨立危險因素構建列線圖預測模型,見圖3。采用Bootstrap方法進行內部驗證的結果顯示,校準曲線的預測概率與實際概率具有較好的一致性,其C指數為0.933(95%CI:0.910～1.848),提示模型區分度良好,見圖4。慢阻肺合并貧血的AUC為0.933(95%CI:0.910～0.957),表明列線圖預測模型的準確性良好,見圖5。DCA曲線顯示,列線圖預測模型具有良好的正向凈收益,見圖6。

圖3 慢阻肺合并貧血預測模型列線圖

圖4 Bootstrap內部驗證校準曲線

圖5 列線圖預測模型的ROC曲線

圖6 列線圖預測模型的臨床決策曲線分析圖

討 論

目前,慢阻肺已經成為全球主要的公共衛生問題,預防和控制慢阻肺的發生發展已成為目前亟待解決的難題,由于患者常并發多種疾病而極大影響疾病的預后,因此,如何預防慢阻肺患者在院內的各種并發癥的發生是控制整體疾病發展的不可或缺的一部分。根據2023 年慢阻肺全球倡議(GOLD)報道,7%～34%的慢阻肺患者并發貧血,而臨床上對于貧血容易造成漏診問題,在監測上也易給患者帶來生理上的痛苦,發現和分析慢阻肺并發貧血的危險因素,并采取有效的強化干預措施,對于改善慢阻肺患者的預后具有重要的臨床作用[12]。

本研究發現,女性慢阻肺患者發生貧血的風險是男性的3.353倍,可能與慢阻肺患者年齡較大,女性大多處于絕經期有關。由于卵巢功能的衰退,女性體內的睪酮水平呈斷崖式降低,國外有研究發現,機體睪酮水平低的老年人Hb的水平也相對較低[13-14]。Dilip等[15]研究發現,缺鐵性貧血主要由胃腸道病變引起,在年齡51～85歲的患者中,女性的胃腸道病變約是男性的2倍,而慢阻肺患者大多處于該年齡段,導致女性慢阻肺患者發生貧血的概率更大。綜上所述,女性是影響慢阻肺患者發生貧血的因素之一。

Hb是判斷貧血的重要指標,也是慢阻肺發生貧血的獨立影響因素[16]。本研究發現,Hb水平與貧血的發生率呈負相關性,與以往研究結論一致[17]。Padberg等[18]研究發現,當慢阻肺患者伴有低Hb時,較Hb正常的患者會表現出運動能力下降。而與非貧血患者相比,貧血患者的肺功能較差,且肺功能常與患者的運動能力及生活質量之間存在相關作用[19]。慢阻肺患者外周血中高水平的炎癥介質通過抑制紅細胞生成的方式,致使RBC數量減少,而鐵調素在其中發揮重要作用,對機體的鐵穩態起負性調控作用,鐵是Hb合成不可或缺的原料,當體內鐵減少,進而影響Hb的生成及RBC的缺乏,導致貧血的發生[20]。因此,Hb水平能夠反映慢阻肺患者體內貧血程度,同時,也能作為預測貧血發生的一個重要因素。

肌酐是臨床中常用于腎功能檢測的指標[21]。本研究結果顯示,肌酐水平與貧血的發生呈正相關,這可能與機體內促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)的降低而導致腎性貧血有關,EPO是由腎臟分泌的一種刺激RBC生成、促進造血的糖蛋白激素,當腎功能受損時,EPO的分泌降低,導致貧血的發生[22]。腎功能不全的患者肌酐水平多呈上升趨勢,且肌酐的測定具有操作簡便、干擾因素少、敏感度較高的優點,因此,可以通過肌酐水平判斷腎功能受損情況而間接判斷貧血的風險[23-24]。綜上,肌酐水平是預測慢阻肺患者發生貧血的預測因子。

低蛋白血癥是指機體內血清總蛋白低于60 g/L或白蛋白低于35 g/L。有研究發現,慢阻肺人群中并發低蛋白血癥的比例高達35.2%,其中重度低蛋白血癥比例達到5.7%[25]。林海容等[16]研究發現,年齡>65歲的慢阻肺患者發生低蛋白血癥的風險最大。本研究發現,并發低蛋白血癥的慢阻肺患者發生貧血的風險是未并發低蛋白血癥患者的6.239倍。低蛋白血癥容易導致患者呼吸肌萎縮,進而造成呼吸功能減退,同時加重機體的營養不良狀況,體內的造血功能系統原料鐵和血紅蛋白得不到供應,導致患者發生貧血[26]。綜上可知,低蛋白血癥對于貧血的發生具有極為重要的影響,在臨床中可以通過加強患者的營養支持,提高免疫力,預防貧血的發生。

本研究發現,并發糖尿病也是影響慢阻肺患者發生貧血的因素之一。有研究表明,慢阻肺患者有18.7%并發糖尿病,遠高于普通人群,且并發糖尿病的慢阻肺患者預后也更差,即血糖每升高1 mmol/L,不良預后的風險就增加15.0%[27-29]。糖尿病患者的糖代謝異常,脂肪代謝增多,而脂肪的耗氧量比糖高,進而導致基礎代謝率增高,尿氮排除增加,呈負氮平衡,肌肉和脂肪大量消耗,對蛋白質的需求增加,同時在糖尿病的病理狀態下,EPO的表達水平降低,RBC集落形成受到抑制,從而導致貧血的發生[30-31]。對于合并糖尿病的患者,可通過積極控制血糖的方式,減少因糖代謝異常帶來的貧血風險。

在以往研究中,對貧血的發病機制、對慢阻肺患者的影響,以及引起貧血的相關危險因素等方面有一定研究,但未構建明確的預測模型進行展現。國外一項研究通過對國民健康數據的調查分析顯示,即使是輕度貧血也會增加慢阻肺患者的死亡風險[32]。Xu等[33]通過薈萃分析發現,患者的高齡是造成患者發生貧血的重要因素,但本研究的年齡因素并未納入最終模型,可能與樣本局限性有關,還需進一步拓寬樣本進行驗證。此外,現存研究對危險因素的研究范圍存在局限,本研究將患者基本情況、實驗室指標、并發癥等均納入研究范圍,且納入的預測因子均為入院時容易獲得的指標,與以往研究相比,具有更強的臨床應用價值。

此外,本研究也存在幾點不足之處。首先,本研究為回顧性研究,資料的選擇存在信息偏倚。其次,本研究僅對模型進行了內部驗證,且屬于單中心研究,樣本量有限,其檢驗模型的泛化性能力相比外部驗證仍存在不足。因此,后續將進行多中心、大樣本的研究,使模型的效能進一步提升。

綜上所述,本研究構建了一個包含性別、低蛋白血癥、糖尿病、Hb、肌酐5個預測因子的慢阻肺患者并發貧血的預測模型,通過對模型的評價,模型的預測價值良好。在臨床實踐中,因為該模型所納入的預測因子均為入院時易獲取的基本情況及指標,更加方便臨床醫務人員早期篩選慢阻肺發生貧血的高?；颊?。同時,醫務人員可通過對低蛋白血癥、Hb、肌酐3個可控因素對患者進行早期風險防控,有效降低貧血的發生率,從而改善慢阻肺患者的預后效果,減少患者的疾病負擔,具有非常積極的臨床價值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻傅一婷:撰寫文章、資料收集與整理、數據統計分析;劉蕾:對文章的知識性內容作批評性審閱;趙倩、孟繼嫻和甄紫伊:資料收集與整理;王暘:資料收集與整理、對論文調查設計內容作批評性審閱;李榮梅:對文章的知識性內容作批評性審閱、行政/技術/材料支持、指導、支持性貢獻