妊娠期女性人乳頭瘤病毒感染與不良妊娠結局的關系*

符劍花，韓燕媚，黃河，陳才菊，吳晶梅

570102 ?？?，?？谑袐D女兒童醫院/?？谑袐D幼保健院 產后康復科（符劍花、陳才菊、吳晶梅），醫學遺傳科（韓燕媚），婦產科（黃河）

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus， HPV）是一種球形DNA 病毒，對人類黏膜鱗狀上皮和表皮易感染［1］，有性生活的育齡期女性的感染率高達80%［2］，分為高危型（high-risk HPV，HR-HPV）和低危型（low-risk HPV，LR-HPV），HR-HPV 持續感染會導致宮頸癌前病變、宮頸癌、口腔癌等癌癥［3-4］。有調查研究顯示［5-6］，非妊娠期女性的HPV 感染率要明顯低于妊娠期女性，妊娠期女性由于激素水平的變化等導致機體處于細胞免疫功能受到抑制的特殊免疫狀態下，身體抗感染能力降低，HPV 感染風險也大大增加［7-8］。近年來，隨著育齡期女性HPV 感染率的上升以及人們對優生優育重視程度的不斷提高，妊娠合并HPV 感染及與不良妊娠結局的關系成為臨床關注的熱點。因此，本研究對1 894 名孕婦的HPV 感染情況及妊娠結局進行回顧性分析，探討是否感染HPV 對不良妊娠結局的影響，以期為預防不良妊娠結局的發生和癌癥的防治提供相關參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2020 年1 月至2022 年12 月在?？谑袐D女兒童醫院/?？谑袐D幼保健院建卡的1 894 名孕婦作為研究對象。納入標準：①在本院建卡產檢，孕婦一般資料、孕期檢查資料及妊娠結局資料完整；②分娩時孕周＞28 周的單胎妊娠；③行HPV 檢測前的3 d 內無性生活，1 個月內無栓劑治療史。排除標準：①妊娠合并癥或并發癥孕婦；②有習慣性流產、前置胎盤、瘢痕子宮、陰道出血等孕婦；③HPV感染、宮頸炎、宮頸上皮內瘤變孕婦或伴有其他病毒感染者。

1.2 研究方法

1.2.1 HPV檢測 在孕婦產檢時取樣，選擇截石位，利用擴陰器充分暴露宮頸口，使用無菌生理鹽水或消毒棉簽拭去陰道過多分泌物，利用一次性無菌宮頸取樣器在宮頸口與黏膜交界處即宮頸口內約1.0 cm～1.5 cm 處逆時針輕旋3～5 圈采集宮頸脫落細胞，保存轉移宮頸細胞。采用廣州和實生物技術有限公司生產的核酸提取試劑盒（批號：粵穗械備20140038 號）提取核酸、PCR 擴增，采用PCR-反向點雜交法進行HPV 核酸及基因分型檢測，包括檢測18 種高危亞型（HR-HPV 16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82）和10 種低危亞 型（LR-HPV 6、11、40、42、43、44、54、61、81、83）。檢測試劑盒由廣州和實生物技術有限公司提供（生產許可證編號：粵食藥監械生產許20142592 號）。

1.2.2 資料收集 回顧性收集孕婦的一般及孕產資料（包括：懷孕年齡、文化程度、吸煙史、飲酒史、糖尿病、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、孕前身高、體重、BMI、孕次、產次、分娩孕周等），妊娠結局資料［包括：分娩方式（經陰道分娩、剖宮產）、不良妊娠結局（包括：早產、產褥感染、產后出血、胎膜早破、新生兒呼吸窘迫、胎兒生長受限等）。

1.3 統計學方法

采用SPSS 23.0 統計分析軟件進行統計學分析和處理。對滿足正態分布的定量資料采用均數±標準差進行統計描述，組間比較采用兩獨立樣本的t檢驗；定性資料采用例數和率或百分比［n（%）］進行統計描述，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素非條件Logistic 回歸模型分析HPV 感染與不良妊娠發生的關系，并計算OR和95%CI。以P＜ 0.05 作為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

本研究共納入1 894 例有完整孕期檢查及妊娠結局資料的單胎活產孕婦進行回顧性分析。孕婦懷孕年齡20～47 歲，平均年齡（29.75±5.24）歲；文化程度：初中及以下415 例（21.91%）、高中/中專378 例（19.96%）、大專及以上1 101 例（58.13%）；有吸煙史155 例（8.18%），有飲酒史39 例（2.06%），伴糖尿病67 例（3.54%），伴妊娠期糖尿病116 例（6.13%），伴妊娠期高血壓190 例（10.03%）；孕前BMI（23.51±3.17）kg/m2；孕次1～5 次，平均（2.62±0.86）次；產次0～3 次，平均（1.49±0.58）次；分娩孕周（38.47±1.31）周。

2.2 HPV 感染情況及亞型分布

本研究納入的1 894 例送檢標本中，共檢出HPV 陽性標本596 例，HPV 感染率為31.47%，其中單一感染、二重感染、多重感染354例、168例、74例，感染率分別為18.69%、8.87%、3.91%。

18 種HR-HPV 亞型和10 種LR-HPV 亞型均有檢出，其中，單一HR-HPV 亞型感染和單一LR-HPV亞型感染例數278 例、76 例，感染率分別為14.68%、4.01%，單一HR-HPV 亞型感染率明顯高于LRHPV 亞型感染率，差異有統計學意義（χ2= 127.148，P＜ 0.001）。

HR-HPV 總體檢出率（單一、二重、多重感染）的前5 位基因亞型分別為HPV 16、52、56、58、18，感染率分別為5.02%、4.75%、2.27%、1.95%、1.80%；LR-HPV 總體檢出率（單一、二重、多重感染）的前3 位分別為HPV 81、6、43，感染率分別為2.59%、1.21%、0.79%。各亞型檢出情況見表1。

2.3 HPV 感染與不良妊娠結局的關系

HPV 感染組孕婦不良妊娠結局總體發生率（26.17%）明顯高于未感染孕婦（5.47%），差異有統計學意義（χ2=165.981，P＜ 0.001）。感染組孕婦的早產、產后出血、胎膜早破、新生兒呼吸窘迫、胎兒生長受限的發生率明顯高于未感染孕婦，差異均有統計學意義（P＜ 0.05；表2）。

表2 兩組孕婦不良妊娠結局比較 ［n（%）］Table 2.Adverse Pregnancy Outcomes in Two Groups

2.4 HPV 感染對不良妊娠結局影響的多因素Logistic 回歸分析

以是否發生不良妊娠結局作為因變量（發生不良妊娠結局：Y= 1，正常妊娠：Y= 0），以HPV 感染情況作為自變量，并納入一般資料及孕產資料作為協變量，進行非條件多因素Logistic 回歸分析，結果顯示：孕婦感染HPV 是發生不良妊娠結局的獨立危險因素（OR= 4.688），同時發現有吸煙史（OR= 2.737），伴妊娠期糖尿?。∣R= 3.615），伴妊娠期高血壓（OR= 3.177）也與孕婦發生不良妊娠結局獨立相關（表3）。

表3 不良妊娠結局影響因素的Logistic 回歸分析Table 3.Logistic Regression Analysis of Factors Influencing Adverse Pregnancy Outcomes

3 討 論

HPV 感染作為一種常見的性傳播疾病，其對皮膚黏膜鱗狀上皮組織具有高度的親和性，并根據其對腫瘤發生危險度的高低將其分為HR-HPV 和LRHPV 兩大類基因亞型，其中HR-HPV 的持續感染可導致宮頸癌、口咽癌等多種頭頸腫瘤及肛門生殖器腫瘤［9-10］。HPV 的感染與機體的免疫狀況密切相關，妊娠期女性由于激素水平等的影響，機體免疫功能受到一定程度抑制，該時期更易發生HPV 感染［11-12］。妊娠期女性HPV 感染不僅增加母體各種宮頸病變及惡性腫瘤的發生風險，同時HPV 病毒還可以通過母嬰傳播的方式感染胎兒，增加胎膜早破、胎兒呼吸窘迫、產后出血、產褥感染等不良妊娠結局的發生風險［13］。因此，分析妊娠期女性HPV的感染情況、亞型分布及對不良妊娠結局的影響，以提高臨床對HPV 感染孕婦的預警，加強妊娠期HPV 感染的干預及管理，可以為降低不良妊娠結局及母體惡性腫瘤的發生提供相關參考。

有研究顯示［14-15］，妊娠期女性由于雌激素水平波動、陰道微生態改變及機體免疫力降低等原因，使得該時期HPV 感染率顯著增加。本研究顯示，妊娠期女生的HPV 感染率為31.47%，高于我國妊娠期婦女HPV 感染率25%［16］，與周靜等［17］報道的浙江地區妊娠期女性HPV 感染率31.39%的結果接近。根據HPV 亞型感染的數量，可以分為單一型感染和二重、多重感染，本研究結果顯示，單一亞型、二重、多重感染率分別為18.69%、8.87%、3.91%，大多數孕婦以單一亞型感染為主，二重感染次之。根據HPV 亞型與腫瘤發生危險度的大小，分為高危和低危亞型，本研究中單一HR-HPV 亞型感染率明顯高于單一LR-HPV 亞型感染，差異有統計學意義。提示HR-HPV 相對于LR-HPV 亞型的高感染率，應當加強該部分孕婦的管理及干預措施，以降低宮頸鱗狀上皮內變病變、宮頸癌等惡性腫瘤的發生風險。HPV 各亞型的總體檢出率中，高危亞型HPV 16、52的感染率最高分別為5.02%、4.75%，這也與該兩種亞型為中國人群高發亞型的分布特征一致［18］。

妊娠期感染HPV 會母嬰垂直垂直傳播的方式感染胎兒，繼而引發各類不良妊娠結局。本研究中，HPV 感染孕婦不良妊娠結局的總發生率為26.17%，明顯高于未感染孕婦的5.47%，感染組在的早產、產后出血、胎膜早破、新生兒呼吸窘迫、胎兒生長受限的發生上明顯高于未感染孕婦，差異均有統計學意義。進一步的多因素Logistic 回歸分析也顯示，在控制吸煙史，伴妊娠期糖尿病，伴妊娠期高血壓等協變量危險因素后，妊娠期感染HPV 發生不良妊娠結局的風險是未感染孕婦的4.688 倍，提示妊娠期感染HPV 是孕婦發生不良妊娠結局的獨立危險因素?？赡艿脑虬ǎ?9-20］：①HPV 病毒可直接并損害侵犯胎膜細胞導致胎膜早破；②HPV 感染后，促進了內源性前列腺素的合成，導致相關蛋白酶的異常釋放，進而影響細胞外基質釋放的增加，最終導致宮頸完整性受到破壞。因此，提示臨床上應針對備孕期、孕前及妊娠期女性積極進行HPV 防治知識的宣教及篩查工作，以降低妊娠期HPV 感染風險，從而有效降低不良妊娠結局及宮頸癌等惡性腫瘤的發生風險。

綜上所述，妊娠期女性HPV 感染率較高，常見亞型包括HR-HPV 16、52 等；妊娠期HPV 感染會增加早產、胎膜早破等的發生風險，是孕婦發生不良妊娠結局的獨立危險因素。應加強備孕期、孕前及妊娠期HPV 的宣教及篩查工作，以降低不良妊娠結局及惡性腫瘤的發生風險。

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