連續性腎臟替代治療的凈超濾率與預后*

金璐 張凌

(四川大學華西醫院腎臟內科·四川大學華西醫院腎臟病研究所,四川 成都 610041)

凈超濾(Net ultrafiltration,UFnet),即患者接受腎臟替代治療期間的凈液體清除。早在1947年,Alwall[1]提出UFnet應作為治療急性腎損傷(Acute kidney injury,AKI)危重癥患者容量過負荷(Fluid overload,FO)的重要參考指標。盡管對于危重癥患者的超濾治療,目前沒有研究發現連續性腎臟替代治療(Continuous renal replacement therapy,CRRT)有相對于間歇性血液透析的明顯優勢,既往調研[2-3]發現,多數臨床醫師仍然傾向于選擇CRRT作為超濾的首選模式。2012年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)-AKI[4]等臨床指南推薦CRRT處方設置即流出液總量為20～25 mL/kg/h,但并未明確指出UFnet與AKI患者死亡率等預后指標之間的關系。幾項觀察性臨床研究[5-8]提出,UFnet過快或過慢均可能與死亡率升高相關。危重癥患者原發病不同且疾病嚴重程度差異大,同時可能合并容量過負荷或膿毒癥等其他并發癥,目前關于UFnet的研究結論存在爭議。因此本文將CRRT的UFnet對危重癥患者預后的預測價值作一述評,為臨床治療決策提供參考與借鑒。

1 CRRT與凈超濾率

由于CRRT具有精準控制液體容量平衡、維持血流動力學穩定、清除炎癥介質及免疫物質、調節酸堿及電解質失衡等優點,廣泛應用于臨床危重癥的救治[9-10]。研究[11-13]發現,CRRT的早期啟動與伴有FO的嚴重AKI患者的生存益處獨立相關,同時,CRRT不僅用于AKI和/或多器官衰竭(通常是由于感染性休克)的危重患者,也是急性腦損傷或顱內壓升高、心衰、肺水腫、胰腺炎等其他原發疾病的主要液體治療形式。通過設置凈超濾率處方實現CRRT期間精準化液體清除有非常重要的臨床意義。

超濾,被定義為腎臟替代治療期間的液體去除,已被用于治療AKI和FO患者。 UFnet指CRRT期間為促進透析而給予的液體體積后,從患者身上清除的液體的凈細胞外體積。對于CRRT最常見的CVVHDF模式而言,累計凈超濾量=累計超濾量-(置換液+透析液容量)。凈超濾率(Net ultrafiltration rate,UFnetrate),指超濾過程中每單位時間從患者體內去除細胞外液體積的速率,即單位時間CRRT機器上以體重標準化的脫水速度,單位常為mL/kg·h。

各種臨床實踐指南支持啟動腎臟替代治療對危重癥患者進行容量管理和炎癥介質清除,并使用超濾去除液體,凈超濾率的設置是CRRT液體管理中最具爭議的問題之一。UFnet過快可能導致組織缺血性損傷,對于腎臟替代治療患者[14-16]而言,液體清除率超過血管再灌注率可能導致血流動力學不穩定,引起低血壓及心臟、腎臟、腸道和大腦等器官的缺血性損傷,增加心血管事件發生率,導致電解質和酸堿紊亂,伴隨內毒素血癥、低磷血癥、低鉀血癥的發生,使殘余腎功能下降更快,治療藥物水平降低,進而延長患者治療時間。相反,UFnet過慢,可能導致患者液體負荷過重[17-20],直接或間接導致心臟前后負荷加重,引起血壓升高及組織水腫。

2 凈超濾率與預后

2.1 病因對預后的影響

2.1.1 FO與UFnet通過對循環血容量不足或腎灌注不足導致的危重癥患者實行早期液體復蘇能降低患者死亡率[21],但是過度的液體復蘇也可能造成容量過負荷。重癥患者中,幾項觀察性研究表明,FO與發病率和死亡率增加獨立相關[20,22-24],而體外液體清除與死亡率降低[20]相關。通過設置UFnet調整患者容量負荷狀態,從而改善患者預后,具有一定臨床意義。

研究發現,使用CRRT的危重癥患者中,FO>10%與90 d內發生重大腎臟不良事件的風險較高相關,包括死亡率升高和腎恢復率下降[25],但對于FO患者,目前的研究尚未明確凈超濾率與臨床結果的關系(見表1)。Murugan等[5]2018年的單中心回顧性研究中分析發現,在FO>5%及FO>20%的患者中,高強度UFnet均與死亡率降低的趨勢相關,但該統計結果的人群還包括間歇性血透治療患者。Tehranian等[8]對通過接受CRRT患者的FO類別進行分層(<5%,5%～10%,>10%)分析,FO級別最高的患者從UFnet率≥35 mL/kg·d中獲益最大。而Wu等[6]對美國的重癥監護數據中328位合并FO>10%的患者亞組分析發現,根據28 d內最低死亡率±5%劃分凈超濾率臨界值,與UFnet率>3.1和<1.6 mL/kg·h的患者相比,UFnet率為1.6～3.1 mL/kg·h的患者,28 d死亡率更低,CRRT時間更短,并且這種影響不是由凈超濾率直接介導,而是由前48 h內液體平衡影響。

表1 凈超濾率與臨床結果的關系Table 1 Relationship between net ultrafiltration rate and clinical outcome

多個對RENAL試驗的二次分析發現,通過凈超濾率將1434例使用CVVHDF的危重患者三等分后,與中度UFnet率組相比,UFnet率更高與死亡率增加相關,但對于存在容量過負荷的患者,他們的結論則存在差異性。在Murugan等[26]的亞組分析中發現,無論是否存在器官水腫,UFnet率>1.75 mL/kg·h均與死亡率增加相關,且在負液體平衡的患者中,與UFnet率<1.39 mL/kg·h相比,UFnet率>2.03 mL/kg·h與死亡相關;Naorungroj等[27]則表明,將基線FO作為中介因素分析時候,UFnet率與90 d死亡率的關聯似乎被液體負平衡減弱了,但沒有被消除,特別是基線FO的情況下,液體負平衡在更高凈超濾率的使用中具有保護作用;但相反的是,Serpa等[28]的貝葉斯效應異質性分析則發現對于水腫的患者,較高的凈超濾率與降低的死亡風險相關。

當存在容量過負荷或者器官水腫的時候,多數醫務工作者傾向于使用更高的凈超濾率清除體內水分[2-3],從而盡快達到更多的液體負平衡。在實際臨床操作中,需要注意的是,液體負平衡和液體去除速率雖然相互關聯,但并不等同。盡管有些研究[29-30]表明,實現液體負平衡對接受CRRT的危重癥患者復蘇有益,是死亡率降低的獨立預測因素[31],然而是否能通過增減液體清除速率實現液體負平衡從而影響患者死亡率,目前尚不清楚,實現液體負平衡的情況下[26,32],過高的凈超濾率仍可能導致死亡率升高。因此,筆者認為,未來的研究可以分類討論合并FO是否對凈超濾率與臨床結果的關聯造成影響,同時,檢驗凈超濾率對器官功能和患者預后的影響,而不依賴于液體平衡,進一步探索凈超濾率的最佳范圍。

2.1.2 AKI與UFnetAKI是危重癥患者最常見的并發癥之一,ICU患者中發病率高達50%[33-34]。研究[35-36]發現,AKI是危重癥患者死亡的首要獨立危險因素。關于凈超濾率與死亡率的研究中,AKI是重癥患者使用CRRT最常見的適應證,但目前的研究結論尚未達成統一。Murugan等[5]2018年的回顧性研究中,對僅使用CRRT的患者亞組分析發現,UFnet率<0.5 mL/kg·h的AKI患者死亡率高于UFnet率>1.0 mL/kg·h的患者。RENAL試驗的多個二次分析均驗證[26-28,37],與UFnet率<1.01或1.01～1.75 mL/kg·h相比,UFnet率>1.75 mL/kg·h的AKI患者,90 d死亡率增加;對限制CRRT模式為CVVHDF[26]的1338名患者分析則發現,與UFnet率<0.82 mL/kg·h相比,UFnet率>1.65 mL/kg·h的AKI患者死亡風險更高;并且Murugan等[37]在2022年的研究中提出,UFnet率>1.75 mL/kg·h的患者依賴于腎臟替代治療的時間更長;Tehranian等[8]報道,對于使用CVVH模式的AKI患者,調整臨床相關因素后,更密集的液體清除——UFnet率>35 mL/kg·d與較低的30 d死亡率相關,且經過多次敏感性分析后,結果沒有變化;其余回顧性研究[6-7,38]納入分析均為所有ICU患者,并未針對AKI患者進行分析。

2.1.3 危重癥患者與UFnet盡管CRRT適應證包括腎性和非腎性,目前關于凈超濾率的臨床研究重點更偏向于對AKI或者FO患者分析,而缺少對ICU患者原發病的亞組分析。對于危重癥患者的其他非AKI合并癥,多數文獻未進一步分析,已有的亞組分析結論一致,UFnet率>1.75 mL/kg·h與死亡率增加的相關性并不受其他中介因素影響。Murugan等[26,37]發現無論基線是否存在膿毒癥、SOFA≥3、eGFR<60 mL/in/1.73 m2或更高的CVVHDF治療強度,并不影響凈超濾率與死亡率的相關性;Naorungroj等[7]對ICU中接受CRRT的347例患者的回顧性研究中發現,與早期(48 h內)UFnet率<1.01 mL/kg·h相比,UFnet率>1.75 mL/kg·h與28 d死亡率增加有關,且這種相關性排除體液平衡、低血壓、使用血管升壓藥、低鉀血癥或低磷血癥等因素干擾。筆者認為,對于重癥胰腺炎、心力衰竭、肝衰竭等其他非腎性適應證使用CRRT的患者,有些研究[39-41]發現可通過調整超濾強度來改變患者預后,但是凈超濾率的最佳設置范圍仍未可知,未來需要建立更全面的亞組研究分析凈超濾率對不同原發病危重癥患者生存率的影響。

2.2 UFnet設置時長與預后

危重癥患者的超濾處方常常需要及時調整,啟動CRRT早期凈超濾率的設置對患者的預后影響更明顯。Naorungroj等[38]發現, 48 h內UFnet率為1.01～1.75 mL/kg·h的患者,28 d死亡率更低,UFnet率每增加0.5 mL/kg·h,死亡幾率增加19%。Wu等[6]對美國的重癥監護數據中911例啟動CRRT患者的研究中發現,凈超濾率的統計限制在48 h內,UFnet率為1.6～3.1 mL/kg·h的患者,28 d死亡率、住院死亡率和ICU死亡率更低,CRRT時間更短,但進一步敏感性研究發現,中等UFnet率可能僅在CRRT開始的前5～8 d是有益的,與5～28 d的死亡率無關。Murugan等[5,26,37]對兩份不同數據分析發現,凈超濾率的統計限制在72內,較高的UFnet率與較低的死亡率相關,依賴于CRRT時間更長。2018年的單中心回顧性研究[5]發現,當UFnet率計算限制在CRRT開始后72 h內時,與UFnet率<0.83以及0.83～1.04 mL/kg·h的患者相比,UFnet率>1.04 mL/kg·h的患者1年死亡率較低。對RENAL試驗二次分析[26,37]發現,限制CVVHDF開始72 h內,與UFnet率<1.01以及1.01～1.75 mL/kg·h的患者相比,UFnet率>1.75 mL/kg·h的患者死亡率增加,依賴于腎臟替代治療所需時間更長,且UFnet率每增加0.5 mL/kg·h,死亡率增加7%,UFnet率每增加1.0 mL/kg·h,腎功能恢復率降低19%。

3 結論

盡管CRRT作為危重癥患者主要治療形式之一,廣泛用于治療AKI及FO,關于凈超濾率與患者預后之間的聯系機制尚不清楚。筆者認為,CRRT的凈超濾率需結合患者的容量狀態、血流動力學及實驗室檢查結果(例如血乳酸、B型腦鈉肽等)綜合評估,并結合患者液體平衡的二級或三級管理實施凈超濾的動態調整。此外,目前關于凈超濾率的研究缺乏國內的數據庫,未來需要建立隨機試驗,確定凈超濾率與危重患者血流動力學、器官損傷和預后的關系。此外,進一步的研究應側重于干預措施,設計亞組分析,探究不同原發疾病或者伴隨癥狀、不同統計時限是否會對結果造成影響,以降低與凈超濾率的相關風險。