川東北地區川崎病患者并發冠狀動脈病變的預測因素*

何永 莫國梁 康遷 皮光環 張家燕 鄧斌

(1.川北醫學院附屬醫院,四川 南充 637000;2.四川省婦幼保健院,四川 成都 610000)

川崎病(Kawasaki disease, KD)是一種常發生于5歲以下兒童并以全身血管炎為主要病變的急性自限性發熱疾病,其病變主要累及中小動脈,尤其是冠狀動脈,患者急性期可出現冠脈血栓、冠脈狹窄、心肌梗死、冠狀動脈瘤破裂甚至猝死,嚴重威脅著兒童健康,目前川崎病已取代風濕熱成為引起發達國家兒童后天性心臟病的首位病因[1]。冠狀動脈病變(Coronary artery lesions,CAL)是該病對患者最大的危害,同時也是臨床醫生診斷川崎病的一項重要依據,研究顯示引起川崎病冠脈病變的因素眾多,但相關的危險因素并非獨立存在,此外,川崎病在不同國家及地區具有不同的流行病特征,地區間患兒伴發的CAL的發生率不同,不同地區間川崎病CAL預測指標可能也存在差異。本研究主要針對川東北地區兒童,通過全面篩選及分析來了解川東北地區川崎病冠狀動脈損的預測因素,以求對川東北地區川崎病的診斷及對冠狀動脈損傷及時有效的防治有一定幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 川北醫學院附屬醫院是川東北地區危重兒童救治中心,該院獲得的川崎病患兒臨床數據能夠反映該地區該病患兒整體情況。因此收集川北醫學院附屬醫院2015年1月-2018年12月收治的279例川崎病患兒臨床資料行回顧性分析。本研究通過醫院倫理委員會審核通過,且已經簽署免知情同意書。納入標準:①川崎病診斷明確,診斷參照日本川崎病研究協會2002年2月第5次修訂標準[2]。②病例資料完整者。排除標準:①川崎病診斷不明確病例。②病例資料不完整者。冠狀動脈病變的判斷標準[3]:包括冠脈擴張、冠狀動脈瘤(Coronary Artery Aneurysm,CAA)、冠脈狹窄及閉塞等。此外,心臟彩超提示冠脈壁增厚、毛糙、欠光滑也納入冠狀動脈病變范圍。

1.2 方法 收集279例KD患兒住院期間臨床資料,按照有無冠狀動脈病變,分為冠狀動脈病變組(79例,CAL組)和無冠狀動脈病變組(200例,NCAL組),對比兩組各項臨床指標:①一般資料:年齡、性別、發病季節。②臨床表現:發熱、口唇改變(口唇皸裂,草莓舌,口腔黏膜充血)、球結膜充血(非化膿性)、多形性紅斑、頸淋巴結腫大(非化膿性)、肢端變化(指、趾端膜狀脫皮,手足硬腫及掌跖紅斑)、肛周脫屑。③實驗室檢查指標(急性期):超敏C反應蛋白(hsCRP)、紅細胞沉降率(ESR)、白細胞(WBC)、中性粒細胞比例、血紅蛋白(HGB)、PLT、白蛋白(ALB)、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、降鈣素原(PCT)及甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、載脂蛋白A1(apoA1)、載脂蛋白B1(apoB1)、血鈉、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、纖維蛋白原降解產物(P-FDP)、凝血酶時間(TT)。④影像學檢查:超聲心動圖、胸片。⑤其他:病程中發熱總時間、IVIG耐藥人數、不完全川崎病人數等。對上述資料進行整理歸納。

2 結果

2.1 納入患兒一般資料比較 279例KD中男177例,女102例,男女比1.74:1(177:102);年齡分布4個月(7歲6個月,中位年齡32個月。冠狀動脈病變79例(28.32%),無冠狀動脈病變200例(71.68%)。兩組患兒在性別、年齡、季節分布上差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較[n(×10-2)]Table 1 Comparison of general data of the two groups of children

2.2兩組患兒臨床表現比較 CAL組持續發熱時間較NCAL組更長,CAL組中發熱>10 d的患兒比例較NCAL組更高(均P<0.05);IVIG耐藥發生率、不完全川崎病出現率、川崎病各項典型表現的出現率在兩組間差異均無統計學意義(P>0.05);兩組患兒在病程中出現KD典型臨床癥狀的數量上差異無統計學意義(P>0.05)。見表2、表3。

表2 兩組患兒臨床表現比較Table 2 Comparison of clinical manifestations between the two groups

表3 兩組患兒KD典型癥狀數量比較Table 3 Comparison of the number of typical KD manifestations between the two groups of children

2.3 兩組患兒影像學檢查比較 CAL組心包積液發生率較NCAL組更高(P<0.05),兩組患兒胸片提示肺部炎變發生率差異無統計學意義(P>0.05),見表4。

2.4 兩組患兒實驗室指標比較 CAL組PLT計數、FIB濃度顯著高于NCAL組(P<0.05),見表5。

表5 兩組實驗室指標比較Table 5 Comparison of laboratory indexes between the two groups of children

2.5 冠脈損傷獨立危險因素分析 對發熱時間>10 d、FIB濃度、PLT計數、心包積液、病程中持續發熱時間等單因素分析差異顯著的變量進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示FIB濃度增加、PLT計數增加、心包積液是KD伴發CAL的獨立危險因素,見表6。

表6 KD伴發CAL危險因素的Logistic回歸分析Table 6 Logistic regression analysis of risk factors for KD with CAL

2.6 ROC曲線計算各指標AUC值和截斷值 通過ROC曲線計算FIB和PLT的AUC值和截斷值,FIB和PLT的AUC值分別為0.597、0.690,FIB和PLT的截斷值分別為4.54 g/L(靈敏度80.0%,特異度63.6%)、459×109/L(靈敏度44.2%,特異度86.5%),提示FIB≥4.54 g/L、PLT≥459×109/L可作為川崎病伴發CAL的獨立預測因素。見圖1、圖2。

圖1 FIB濃度預測川崎病伴發CAL的ROC曲線Figure 1 The ROC curve of the fibrinogen to predict coronary artery lesions

圖2 PLT計數預測川崎病伴發CAL的ROC曲線Figure 2 The ROC curve of the PLT count to predict coronary artery lesions

3 討論

川崎病作為一種主要累及中小型血管的自限性免疫性疾病,常常伴發冠狀動脈病變,引起冠狀動脈擴張或動脈瘤形成,嚴重者還可導致心肌梗死,甚至猝死,威脅著患兒的生命健康,因此,川崎病早期的診斷及治療很關鍵,而了解KD伴發CAL預測因素對于川崎病診斷和及時治療具有很大幫助。目前針對川崎病伴發CAL的危險因素研究較多,總結眾多研究結果主要有以下因素:CRP/Alb比值[4]、低鈉[5]、年齡<1歲[6]、脂質譜失調[7]、男性[8-10]、持續發熱時間長[6,11]、中性粒細胞/淋巴細胞比值大于3.5(NLR>3.5)[12],ESR增加[8]、CRP水平增加[12]、IVIG耐藥[13]、不完全川崎病[14]等。但是川崎病在不同國家及地區具有不同的流行病特征,不同地區間其伴發的CAL的發生率不同,因此用于預測川崎病伴發CAL的指標可能也存在差異。

本次研究中發現急性期血小板計數增加是CAL的一項獨立危險因素,這與Zhou[15]的研究結果一致,進一步構建ROC曲線顯示,當PLT>459×109/L時,其預測CAL的靈敏度為44.2%,特異度86.5%。血小板增多常見于各種急慢性炎癥,作為一種炎癥反應產物,PLT被視為血管炎癥的主要參與者[16],血小板增多在KD患者急性及亞急性期很常見[17],且這一現象會持續很長一段時間。先前已有研究表明血小板活化程度也與CAL的發生率有關。還有研究顯示血小板計數會影響CAL持續時間[18]。PLT與血液中的免疫復合物相互作用而導致KD后的血管炎癥,可能是最終影響CAL發病的原因[19-20]。本研究還發現急性期KD患兒血液纖維蛋白原濃度(FIB)在冠脈病變組和無冠脈病變組存在顯著差異,Logstic回歸進一步顯示FIB濃度是川崎病伴發冠脈病變的獨立危險因素,當FIB>4.54 g/L時,其預測冠脈病變的靈敏度為80.0%,特異度為63.6%。FIB是在肝臟中合成的一種血漿蛋白凝血因子,與炎癥反應和凝血功能密切相關[21]。有研究顯示血漿纖維蛋白原濃度升高與冠心病的發病、嚴重程度、預后都呈正相關,纖維蛋白原可作為冠心病的獨立預測因子[22-23]。川崎病發病機制相關研究[24]表明川崎病的發病可能與系統性血管炎導致凝血-纖溶系統異常激活,血小板活化、聚集,使體內處于高凝狀態有關。血小板、纖維蛋白原(FIB)都是凝血過程中的重要參與者,FIB是除紅細胞以外決定血液粘度的另一重要物質。KD患兒血液內FIB、血小板增加導致血液高凝狀態,高凝狀態下易繼發冠脈血栓,在冠脈血管炎基礎上進一步加重冠脈損傷。

Schexnayder等[25]通過對17422例KD患者的多中心隊列研究顯示心包積液的發生率為3%,本研究數據顯示心包積液的發生率明顯高于3%,同時此次研究發現心包積液也是KD伴發CAL的危險因素,KD患兒心包積液可能是川崎病除血管以外的全身性免疫性炎癥表現之一,KD是一種全身性免疫系統疾病,除血管以外,病變還可累及包括心包在內的全身多器官及組織,心包受累程度較輕者心臟彩超下積液不明顯,但在冠脈受損、心肌缺血的條件下可加重心包受累程度,積液量增加而被超聲發現。因此超聲下發現心包積液不但可以作為KD輔助診斷的指標,在一定程度上也可以作為預估冠脈損傷的潛在指標。

4 結論

PLT計數、FIB濃度、心包積液是川東北地區KD患者并發CAL較好的預測因素。因此,對于川東北地區川崎病患兒急性期PLT計數增高、FIB濃度增加并伴有心包積液的患兒,應及早給予治療,避免發生CAL而給患兒健康帶來嚴重傷害。