百令膠囊用于腎移植術后患者的臨床療效分析

龐素秋

（聯勤保障部隊第910醫院, 福建 泉州 362000）

腎臟移植術是目前終末期腎病最有效的治療方法，其中免疫抑制劑的使用是影響移植患者長期生存的重要因素之一。如何才能減少免疫抑制劑不良反應的發生、提高免疫抑制效果，臨床醫師和藥師一直在不斷探索解決方案。

百令膠囊是一種上市多年的補益中成藥，其原料為中藥冬蟲夏草中分離出的中華束絲孢菌的發酵菌粉，其主要化學成分有蟲草生物堿、多糖、氨基酸、麥角甾醇、多種維生素、微量元素及D-甘露醇等，這些成分是補肺腎、益精氣等功效[1-2]的物質基礎。臨床上對蟲草制劑保護腎臟的作用研究進行了廣泛深入的研究報道，其主要機制為，通過促進細胞外基質降解、抑制氧化應激、調節細胞生長因子、改善脂質代謝、抑制腎組織早期炎癥反應和減少腎細胞凋亡等多種途徑、多個靶點來抑制腎臟疾病的發生和發展[3-4]。近年來，蟲草制劑作為免疫調節劑已被廣泛應用于器官移植術后患者的治療。

本研究回顧性研究分析了60 例腎移植受者應用百令膠囊在促進腎功能恢復、減少環孢素A（CsA）和他克莫司（FK506）等免疫抑制劑的用量和毒性、減輕肝功能損害等方面的資料。

1 資料和方法

1.1 資料選擇

將2018-2020 年在聯勤保障部隊第910 醫院就診的60 例同種異體腎移植術后患者，在基礎免疫抑制劑方案相同的情況下，按是否加用百令膠囊分為兩組：對照組35 例，男21 例，女14 例，平均年齡（39.6±8.8）歲，18 例服用CsA（瑞士諾華制藥公司），17 例服用FK506（安斯泰來制藥有限公司）；治療組25 例，男15 例，女10 例，平均年齡（39.2±7.1）歲，12 例服用CsA 加百令膠囊，13 例服用FK506 加百令膠囊。

1.2 藥物用法

所有患者均在術后第3 天起口服CsA 4.5 mg/（kg·d）或FK506 0.1 mg /（kg·d）；潑尼松自40 mg/d，之后每天遞減5 mg 至20 mg/d，維持，1 年后減為10 mg/d，維持；治療組術后3 d 開始增加口服百令膠囊1 g，tid。所有患者均根據血肌酐（SCr）水平和CsA 或FK506 的血藥濃度進行用藥劑量調整。百令膠囊的劑量在1 年內基本保持不變。

1.3 實驗室檢測

患者腎移植術后4 周內，每周常規空腹檢測2 次血、尿常規，肝、腎功能，血藥濃度，血清總蛋白（TP）和白蛋白（ALB），血尿酸（UA）等，術后8～12 周期間每周常規空腹檢測以上指標至少1 次，12～24 周期間每2 周檢測1 次上述指標，24～ 48 周每4 周檢測上述指標1 次，上述檢測均在同一醫療機構內完成。用SCr、尿素氮（BUN）和24 h 尿蛋白量（24 h-UPro）、UA、尿紅細胞、尿白細胞等指標觀察比較腎移植24、48 周后的腎功能；用天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、24 h-UPro、總蛋白、ALB 和總膽固醇（TC）分別測定腎移植24、48 周后的肝功能。并分別進行紅細胞計數、白細胞計數、血小板（PLT）計數等血常規檢查。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 術后24、48 周后兩組腎功能和尿常規比較

兩組SCr 和BUN 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；24 h-UPro、UA、尿紅細胞、尿白細胞在48 周后治療組顯著低于對照組（P＜0.05，P＜0.01），見表1。

表1 術后24、48 周兩組腎功能和尿常規比較()

表1 術后24、48 周兩組腎功能和尿常規比較()

* P＜0.05，** P＜0.01，與對照組比較

組別例數時間SCr（μmol/L）BUN（mmol/L）24 h-UPro(μg)UA（μmol/L）尿紅細胞 (個/μl)尿白細胞(個/μl)對照組3524周98.21±23.467.72±2.810.18±0.02455.96±121.1711.36±3.898.72±1.39 3548周95.82±28.137.88±1.990.19±0.02477.62±98.9120.46±1.779.61±2.97治療組2524周97.44±25.257.69±2.550.18±0.02403.74±131.23*11.47±1.336.36±1.59 2548周96.57±26.177.84±2.120.17±0.02*382.57±118.32*11.83±2.01*5.39±1.22**

2.2 術后24、48 周兩組血常規比較

兩組血常規結果顯示，血白細胞和紅細胞數在腎移植術后的 24 周前比較，兩組差異無統計學意義，治療組此兩項在腎移植48 周后顯著高于對照組（P＜0.05）；治療組淋巴細胞數在移植 24～48 周后均顯著高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 術后24、48 周兩組血常規比較 ()

表2 術后24、48 周兩組血常規比較 ()

* P＜0.05，與對照組比較

組別例數時間白細胞（×1012/L）紅細胞（×1012/L）淋巴細胞（×109/L）血小板（×109/L）對照組3524周7.21±1.454.56±1.172.49±0.80211.55±50.42 3548周6.82±2.114.42±0.913.01±0.91211.34±70.59治療組2524周7.04±2.264.64±1.293.05±1.21*215.70±66.24 2548周7.27±1.17*4.97±1.12*3.47±1.08*206.10±59.84

2.3 兩組肝功能、血清蛋白及膽紅素比較

治療組AST、ALT、血總膽紅素及血直接膽紅素值、TC 顯著低于對照組（P＜0.05，P＜0.01）；治療組TP、血清白蛋白值顯著高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 術后24、48 周兩組肝功能、血清蛋白及膽紅素比較()

表3 術后24、48 周兩組肝功能、血清蛋白及膽紅素比較()

* P＜0.05，** P＜0.01，與對照組比較

肝轉氨酶（U/L）血清蛋白（g/L）膽紅素（μmol/L）膽固醇（mmol/L）ASTALTTPALBTBILDBILTC對照組3524周22.42±6.1227.35±7.0860.62±14.8138.19±9.5014.82±3.614.77±1.564.62±0.59 3548周21.55±5.7129.69±5.9663.33±15.4440.55±6.5712.71±2.974.51±0.964.85±0.66治療組2524周14.89±6.22*25.88±6.7962.07±15.1240.33±6.9913.09±2.575.01±1.434.33±0.71 2548周13.92±3.29*19.8.9±6.1.4*66.46±18.43*44.17±8.58*9.78±2.69** 3.81±1.23*4.21±0.82*組別例數時間

2.4 兩組免疫抑制劑用量比較

治療組CsA 及FK506 用量在48 周后顯著低于對照組（P＜0.05），見表4、表5。

表4 術后1～48 周兩組免疫抑制劑FK506 的用量比較 ()

表4 術后1～48 周兩組免疫抑制劑FK506 的用量比較 ()

* P＜0.05，與對照組比較

組別 例數1周4周12周24周48周對照組 17 0.10±0.02 0.10±0.02 0.09±0.03 0.09±0.01 0.08±0.02治療組 12 0.10±0.01 0.10±0.03 0.09±0.02 0.08±0.02 0.07±0.01*

表5 術后1～48 周兩組免疫抑制劑CsA 的用量比較 ()

表5 術后1～48 周兩組免疫抑制劑CsA 的用量比較 ()

* P＜0.05，與對照組比較

組別例數1周4周12周24周48周對照組184.5±0.9 4.5±1.5 4.3±1.2 4.2±1.3 3.5±1.2治療組134.5±1.0 4.5±1.1 4.2±1.3 4.0±1.5 3.3±1.1*

3 討論

CsA 是由11 個氨基酸組成的環狀多肽，是土壤中一種真菌的活性代謝物，英國于1978 年首次將其應用于臨床腎移植，是一種強效免疫抑制劑。FK506 是日本藤澤藥品工業株式會社從鏈霉菌屬中分離出來的大環內酯類抗生素，被廣泛用于減少或阻斷外科移植、移植物抗宿主病以及自身免疫疾病治療中出現的免疫排斥反應，其作用機制是抑制多種細胞因子，如白細胞介素-2、γ 干擾素的產生，阻斷T 細胞活化，且抑制細胞毒性T 細胞的增殖和白細胞介素-2 受體的表達，也是腎臟移植患者的首選免疫抑制藥物。但二者的缺點是均具有明顯的毒副作用，特別是腎毒性對移植腎的長期存活影響較大[5-6]。CsA 多見腎小球血栓、腎小管受阻、蛋白尿、管型尿等腎毒性；FK506 也存在潛在腎毒性。因此，在臨床應用中建議監測包括SCr、肌酐清除率及排尿量等腎功能指標。

在本研究中，腎移植術后患者在用藥48 周后，治療組與對照組對SCr、BUN 等方面的影響沒有統計學差異。而在使用百令膠囊后，患者尿沉渣中紅細胞、白細胞、24 h-UPro 顯著低于未使用者，說明使用百令膠囊者的移植腎臟得到了一定保護，腎炎癥狀、蛋白尿和低蛋白血癥也得到改善；另一方面，用藥24 周后的治療組比對照組UA 顯著減少，提示百令膠囊在預防或者減少腎移植術后發生痛風并發癥方面有潛在益處。

本研究進一步提示，兩組患者在腎移植術后的前24 周內血中紅細胞及白細胞比較無統計學差異，這可能是因為在術后早期，大量免疫抑制劑的沖擊應用強有效地抑制了機體造血系統的活力，而此時使用百令膠囊在短期內并不能改善免疫抑制劑造成的骨髓抑制反應。但在術后用藥48 周后，治療組血中紅細胞及白細胞相較于對照組有顯著升高的趨勢，百令膠囊促進造血功能的長期效果得以體現。從術后用藥24 周后的淋巴細胞指標來看，治療組較對照組明顯增加，這可能與百令膠囊刺激造血干細胞的產生、分化[7]有關。另有研究表明，天然藥物冬蟲夏草、冬蟲夏草發酵菌及其制劑中均含有蟲草多糖、生物堿、腺苷、麥角甾醇、多種氨基酸、多種維生素、D-甘露醇及微量元素等化學成分[8-9]，這些成分中有些是核酸、蛋白質合成的前體，可刺激骨髓造血干細胞的產生，促進其生長、增殖，有利于骨髓造血功能的快速恢復，因此具有顯著的促生血作用[10]。另外，百令膠囊中還有一些活性成分，例如，腺苷可以通過對T 淋巴細胞、B 淋巴細胞及NK 細胞刺激活化從而提高細胞免疫功能，是一種作用較廣的免疫增強劑；同時，其對淋巴細胞轉化又有一定的促進作用，故具有雙向免疫調節效應[11]。另有研究報道，冬蟲夏草及其制劑在改善腎臟微循環、減輕尿蛋白等方面也具有良好的治療效果，在聯合西藥治療腎臟疾病過程中可以減少相關并發癥的發生，如今在臨床上已被廣范用于腎臟疾病的保護性治療[12-13]。

長期的免疫抑制劑如CsA、FK506 的使用亦會導致肝功能受損，因此在使用過程中還要嚴密監測肝功能情況。本研究中，兩組患者肝功能比較數據表明，百令膠囊對腎移植術后患者的肝功能恢復有顯著改善，如可促進膽紅素分泌和排泄，這提示冬蟲夏草制劑對肝細胞可能具有保護作用。有研究資料表明，冬蟲夏草制劑中維生素與多胺類及其他成分可以清除細胞內的氧自由基，保護細胞免受損傷[5]。核苷酸和核苷能促進腸道正常的發育、成熟和修復，對維持機體正常的免疫功能和肝臟的正常功能也有重要意義[14]。腎移植患者使用百令膠囊還可以減輕其他免疫抑制藥物的肝毒性，加快有害物質的清除，減輕肝細胞損傷，并促進受損肝細胞的恢復。本次研究中，治療組TP、血清白蛋白值顯著高于對照組，這可能與冬蟲夏草菌粉中含有的多種氨基酸和肽類成分有關，這些成分可促進蛋白質合成，糾正血漿氨基酸紊亂，與巨噬細胞和淋巴細胞轉化以及白介素-1 生成等免疫抑制作用呈正相關[15]。

兩組免疫抑制劑用量比較提示，在腎移植術后前24 周內基礎免疫抑制劑CsA 及FK506 的用量無明顯差異，在術后的前3 個月內，是受者與供者器官的激烈較量期，免疫抑制劑的用量必須用足，兩組的用量與基礎用量的差異均不是很大，這期間的免疫抑制劑的用量調整也極為謹慎。腎移植48 周后，從免疫抑制劑CsA、FK506 的用量來看，兩組用量均比初始量明顯降低，這是根據兩種藥物的毒副作用監測而進行的劑量調整。兩種藥物的治療組均顯著少于對照組，這一現象可能是由于百令膠囊在發揮免疫調節作用，但具體機制還有待于進一步研究闡明。